一种制备头孢唑肟钠的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成头孢唑肟酸并由其制备头孢唑肟钠的方法。制备过程中通过缓慢加入结晶溶媒至结晶液出现微浑时，停止加溶媒，慢搅拌养晶０．５小时，然后继续加入余下溶媒，加完后再搅拌养晶１小时。优化的工艺产品收率虽然降低１．０－１．５％，但质量显著提高：产品结晶状态有明显改观，解决了产品质量存在的效期内澄清度稳定性问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体地，涉及一种合成头孢唑肟酸并由其制备头孢 唑肟钠的方法。
技术介绍
头孢唑肟钠复谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱内 酰胺酶稳定，现行工艺所采用的工艺参数并不是最优工艺参数，结晶温度、溶媒滴加速 度、搅拌速度等因素对成品的晶型产生影响。头孢唑肟钠最早由日本藤泽药品工业株式会社研制开发，并于1982年首先在日 本上市，商品名epocelin (益保世灵)，本品属第3代头孢菌素抗生素，具有广谱、高效、 耐酶、低毒和能透过血脑屏障的特点。其对敏感细菌所致败血症、呼吸系统感染、泌尿 及生殖系统感染、胸膜炎、腹膜炎、胆囊炎、宫腔感染、附件炎、脑膜炎、创伤和烧伤 等疾病有非常好的治疗效果。临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。有关头孢唑肟钠的合成，现有技术披露了两条合成路线。一条是以7-苯乙酰氨 基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料，经多次脱去保护基团，再与成盐剂制得头孢 唑肟钠。此路线反应步骤长，增加了操作程序及生产成本。另一条是以7-氨基-3-去 甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合，然后再成盐，此路线副反 应较多，所得产物需经柱层析纯化。刘冰等人的《关于头孢唑肟钠的合成工艺的探讨》和张凤霞等人的《头孢唑肟 钠的合成》文献中分别描述了由7-ANCA合成头孢唑肟酸，再由头孢唑肟酸制备头孢唑 肟钠的方法。
技术实现思路
本专利技术人经过长期认真地研究发现，对现有技术中的合成步骤进行改变，采用 盐酸调节特定pH值，选用适合的分散剂，以及特定的结晶过程，出人意料地可获得质量 显著提高和产品结晶状态有明显改观的钠盐，进一步解决了产品质量存在的效期内澄清 度稳定性问题，从而完成了本专利技术。本专利技术的目的是提供一种制备质量显著提高和产品结晶状态有明显改观的的头 孢唑肟钠的方法。本专利技术提供如下技术方案在一个实施方案中，本专利技术提供了一种制备头孢唑肟酸的方法，其包括以下步骤(1)把7-ANCA加入适量的有机溶剂I和纯化水中，搅拌溶解，降温至_5 5°C，再加 入有机碱溶解，然后加入AE活性酯(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并 噻唑硫酯)，维持反应温度_5 5°C，搅拌反应5小时；(2)加入纯化水搅拌提取，向水相中加入有机溶剂II洗涤2-5次；先向水相中加入 O.Olmol/Ι盐酸，调PH值5.5-6.0，再向水相中分别加入活性炭和三氧化二铝搅拌脱色，搅拌20分钟；(3)依次分别过滤后，加入C1-4有机醇做分散剂，滴加盐酸水溶液至大量结晶析 出，滴加终点PH值达到2.0-2.5，搅拌养晶1小时，抽滤洗涤后，湿品真空干燥得到头孢 唑肟酸。所述有机溶剂I和有机溶剂II可以选择相同或不同，选自二氯甲烷、异丙醇中 的一种或两种的混合物；优选为二氯甲烷。头孢唑肟钠的制备在另一个实施方案中，本专利技术提供了，其包括以下步骤(1)取上述制得的头孢唑肟酸，加纯化水，控制水溶液温度25°c以下，搅拌下加入 无机钠盐类碱至溶液澄清，加入活性炭搅拌脱色，除碳过滤；(2)料液经除菌膜过滤后，加入经膜过滤除菌的C1-6有机醇进行溶媒结晶，当结晶 液出现微浑时，停加溶媒，慢搅拌养晶0.5小时，继续加入余下溶媒，结束后再搅拌养晶 1小时，放料抽滤洗涤后，湿品真空干燥得到无菌头孢唑肟钠。所述无机钠盐类碱选自碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠、乙酸钠中的一种或多种的 混合物，优选为乙酸钠。在本说明书中，如果没有特别地说明，所采用的装置、设备、仪器、技术、工 艺、原料、方法、步骤等都是本领域技术己知的，或者本领域技术人员按照公知技术可 以获得的。与现有技术相比，本专利技术采用的方法有下述优点1、在头孢唑肟酸的制备过程中，先加入0.01mol/l盐酸，调节PH值5.5-6.0，中间产 品含量(HPLC^i)对照平均提高2%以上。2、分散剂的选择上，加入C1-4有机醇做分散剂，与原工艺加入四氢呋喃作为 分散剂比较减少了工艺过程中所引入使用溶媒的种类，且醇类溶剂毒性低，更趋环保， 利于健康和环境的保护。3、头孢唑肟钠的制备过程中，采用新的结晶方法，质量有显著提高产品结晶 状态有明显改观，解决了产品质量存在的效期内澄清度稳定性问题。具体实施例方式下面将参照具体实施例进一步阐述本专利技术，应当理解，这些实施例仅仅是对本 专利技术优选方案的说明，而并不以任何方式限制本专利技术的保护范围。实施例1。I.头孢唑肟酸的制备二氯甲烷1000L，纯化水5L，加入7-ANCA (7-氨基-3_Η_头孢烯_4_羧酸) 100Κ&搅拌溶解，降温至-5/VC加入有机碱三乙胺68Kg溶解，加入AE活性酯(2-(2-氨 基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯)195 kg,维持反应温度-5/VC搅拌 反应5小时。加入纯化水530L搅拌提取，向水相中加入二氯甲烷500L洗涤两次，水相 料液中加入0.01mol/l盐酸，调PH值5.5-6.0后，水相中分别加入303型活性炭5.0Kg和 三氧化二铝(型号为XFA-75150，粒度150目>90%)20.0Kg，搅拌脱色20分钟，依次分别过滤后，加入分散剂药用乙醇350L，滴加3mol/l盐酸水溶液至大量结晶析出，滴加终 点PH值达到2.0-2.5，搅拌养晶1小时，抽滤，并用400L丙酮洗涤抽干后，湿品真空干 燥得到头孢唑肟酸169Kg。II.头孢唑肟钠的制备取头孢唑肟酸150Kg，加纯化水300L，控制水溶液温度25°C以下，搅拌下加入无 机盐乙酸钠41.0 Kg,搅拌至溶液澄清，PH值在9.5-9.8之间，加入767型活性炭4.5Kg搅 拌脱色30分钟，除碳过滤，料液经除菌膜过滤后，加入经膜过滤除菌的无水乙醇7000L 进行溶媒结晶，当结晶液出现微浑时，停加溶媒，慢搅拌养晶0.5小时，继续加入余下溶 媒，结束后再搅拌养晶1小时，放料抽滤，并用1000L丙酮洗涤抽干后，湿品真空干燥得 到无菌头孢唑肟钠128Kg。实施例2。盐酸调节PH值对于产品含量的影响现有技术中制备头孢唑肟酸时，通常采用盐酸调节PH值为2.0-2.5，本专利技术在头孢唑 肟酸的制备过程中，水相料液在加入活性炭脱色前，先加入O.Olmol/Ι盐酸，调节PH值 5.5-6.0，中间产品头孢唑肟酸含量(HPLC^i)对照平均提高2%以上，试验室确定对照 效果数据如下表(平行各6批)权利要求1.一种制备头孢唑肟酸的方法，其特征在于包括以下步骤(1)把7-ANCA加入适量的有机溶剂I和纯化水中，搅拌溶解，降温至_5 5°C，再 加入有机碱溶解，然后加入AE活性酯(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯 并噻唑硫酯)，维持反应温度_5 5°C，搅拌反应5小时；(2)加入纯化水搅拌提取，向水相中加入有机溶剂II洗涤2-5次；先向水相中加入 O.Olmol/Ι盐酸，调PH值5.5-6.0，再向水相中分别加入活性炭和三氧化二铝搅拌脱色， 搅拌20分钟；(3)依次分别过滤后，加入C1-4有机醇做分散剂，滴加盐酸水溶液至大量结晶析 出，滴加终点PH值达到2.0-2.5，搅拌养晶1小时，抽滤洗涤后，湿品真空干燥得到头孢 唑肟酸。2.根据权利要求1的制备头孢唑肟酸的方法，其特征在于所述有机溶剂I和有机溶剂 I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备头孢唑肟酸的方法，其特征在于包括以下步骤：（１）把７－ＡＮＣＡ加入适量的有机溶剂Ⅰ和纯化水中，搅拌溶解，降温至－５～５℃，再加入有机碱溶解，然后加入ＡＥ活性酯（２－（２－氨基－４－噻唑基）－２－甲氧亚胺－乙酰－苯并噻唑硫酯），维持反应温度－５～５℃，搅拌反应５小时；（２）加入纯化水搅拌提取，向水相中加入有机溶剂Ⅱ洗涤２－５次；先向水相中加入０．０１ｍｏｌ／ｌ盐酸，调ＰＨ值５．５－６．０，再向水相中分别加入活性炭和三氧化二铝搅拌脱色，搅拌２０分钟；（３）依次分别过滤后，加入Ｃ１－４有机醇做分散剂，滴加盐酸水溶液至大量结晶析出，滴加终点ＰＨ值达到２．０－２．５，搅拌养晶１小时，抽滤洗涤后，湿品真空干燥得到头孢唑肟酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马杰，陈玉山，韩东胜，崔嵘，徐淑明，李国峰，余威，
申请(专利权)人：哈药集团制药总厂，
类型：发明
国别省市：93