一种头孢丙烯的制备方法技术

本发明专利技术公开一种头孢丙烯或其水合物的制备、纯化方法。该方法是采用７－苯乙酰胺－３－氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯（ＧＣＬＥ）为原料，经过多步反应和纯化制得头孢丙烯。本发明专利技术的制备方法过程简单，转化率高，头孢丙烯中顺式异构体含量高，并适合于大规模工业化生产的合成技术。本发明专利技术方法制备所得头孢丙烯水合物得率可达到８５％以上，其中顺式异构体含量可高达９３％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于一种第二代头孢菌素类抗生素头孢丙烯的合成方法，属药物抗生素 领域。
技术介绍
头孢丙烯(Cefprozil)，化学名(6R，7R)_7_氨基]-8-氧代-3- -5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-甲 酸，其结构式如式(I)所示。权利要求1 一种式(I)所示头孢丙烯或其水合物的制备方法，包括如下步骤2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，GCLE先经碘取代，与三 苯基磷(Ph3P)混合反应，然后加入乙醛，反应得到GPRE。3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤中，在五氯化磷、有机溶剂 混合溶液中，加入有机碱，然后加入GPRE反应，反应完毕加入1，2-丙二醇和脱羧剂，反应得 至Ij APRA04.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述脱羧剂选自三氟乙酸或苯酚或间甲 苯酚中的一种或一种以上，优选脱羧剂为间甲苯酚。5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤C3)中，预准备好的对羟基苯甘 氨酸活性酯用碱调节PH，加入APRA，然后用酸调节pH，加入固定化青霉素酰化酶反应，生成 头孢丙烯。6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于所述对羟基苯甘氨酸活性酯是由对羟基 苯甘氨酸中加入乙二醇，加入浓硫酸，保温搅拌一定时间后冷却，加入水，用稀氨水调节PH 后所得。7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于所述固定化青霉素酰化酶可选自 PGA-450或IPA-750，优选所述固定化青霉素酰化酶为PGA-450。8.根据权利要求1-7所述制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)在氮气保护下，GCLE、NaIJh3P加入到有机溶剂中，一定温度下搅拌反应，反应完毕 后经过水洗、静置分层获得有机相，有机相加入氢氧化钠反应，反应完毕静置分层获得有机 相，有机相加入异丙醇和乙醛反应，反应完毕加入硫代硫酸钠溶液，搅拌后静置分层获得有 机相，有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌后过滤、干燥即可得到GPRE ；(2)在五氯化磷、二氯甲烷预混合溶液中，加入砒啶反应，然后加入GPRE反应，反应 完毕加入1，2-丙二醇搅拌反应，反应完后加入间甲苯酚反应，反应完毕分离水相，水相用 二氯甲烷洗涤，用25 %氢氧化钠溶液调节PH，得到APRA晶体，经过滤，洗涤，干燥后得到 APRA ；(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH，加入APRA，然后用盐酸调节pH， 加入固定化青霉素酰化酶PGA-450搅拌反应，反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水 洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，过滤后干燥得到头孢 丙烯DMF盐，然后加入水，用盐酸调节pH后加入甲醇反应，反应完毕经溶剂洗涤，干燥后得 到头孢丙烯水合物。9.根据权利要求1-7所述制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)氮气保护下，GCLE,NaI, Wi3P加入到有机溶剂中，0 40°C搅拌反应，反应完毕后 经过水洗、静置分层获得有机相，有机相冷却至-10 10°C，加入氢氧化钠反应，反应完毕 静置分层获得有机相，有机相降温至-40 10°C，加入异丙醇和乙醛反应，反应完毕后静 置分层获得有机相，有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌并降温后过滤、干燥即可得到 GPRE ；(2)在五氯化磷、二氯甲烷混合溶液中，滴加入砒啶，冷却至-40 0°C后，然后加入 GPRE反应，然后在-40 0°C加入1，2_丙二醇搅拌反应，反应完后加入间甲苯酚在_30 20°C反应，反应完毕后加入少量水，搅拌后静置分离水相，有机相用盐酸萃取后合并水相， 水相用二氯甲烷洗涤，在-10 0°C用25%氢氧化钠溶液调节PH为1 5，得到APRA晶体， 经过滤，丙酮洗涤，干燥后得到APRA ；(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH为碱性，加入APRA，然后用盐酸 调节PH为酸性，加入固定化青霉素酰化酶(PGA-450)，在0-20°C搅拌反应，反应完毕过滤固 定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐 晶体，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐，然后加入水，用盐酸调节pH为2 6后，加入甲醇在-5-20°C反应，反应完毕经丙酮洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。10.根据权利要求1-9所述制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂选自二氯 甲烷、三氯甲烷、环己烷、1，2_ 二氯乙烷中一种或两种以上的混合溶剂，优选为二氯甲烷或 三氯甲烷；步骤(3)中固定化青霉素酰化酶的量为APRA的1-5倍，优选固定化青霉素酰化 酶的量为APRA的1.5-2. 5倍。全文摘要本专利技术公开一种头孢丙烯或其水合物的制备、纯化方法。该方法是采用7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE)为原料，经过多步反应和纯化制得头孢丙烯。本专利技术的制备方法过程简单，转化率高，头孢丙烯中顺式异构体含量高，并适合于大规模工业化生产的合成技术。本专利技术方法制备所得头孢丙烯水合物得率可达到85％以上，其中顺式异构体含量可高达93％。文档编号C07D501/22GK102030762SQ20101056899公开日2011年4月27日 申请日期2010年12月2日 优先权日2010年12月2日专利技术者史利军, 孙元强 申请人:苏州致君万庆药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示头孢丙烯或其水合物的制备方法，包括如下步骤：＊＊＊（Ⅰ）（１）由７－苯乙酰氨基－３－氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯（ＧＣＬＥ）为原料，经反应制得７－苯乙酰氨基－３－（Ｚ－丙－１－烯基）－４－头孢烷酸对甲氧基苄酯（ＧＰＲＥ）；（２）由ＧＰＲＥ合成制得７－苯乙酰氨基－３－（Ｚ－丙－１－烯基）－４－头孢烷酸（ＡＰＲＡ）；（３）由ＡＰＲＡ和对羟基苯甘氨酸活性酯反应制备得到头孢丙烯，经过洗涤纯化得到头孢丙烯水合物，其反应路线为：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：史利军，孙元强，
申请(专利权)人：苏州致君万庆药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]