用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物制造技术

本发明专利技术涉及某些化合物抑制、调控和／或调节酪氨酸和丝氨酸／苏氨酸激酶和激酶样蛋白如ＲＡＦ激酶（一种在ＭＡＰ激酶信号传导途径中起作用的丝氨酸／苏氨酸激酶）的发现，涉及包含这些化合物的组合物和用它们治疗酪氨酸和丝氨酸／苏氨酸激酶和激酶样依赖性疾病如血管生成、癌症和心脏肥大的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物概述本专利技术涉及某些化合物抑制、调控和/或调节酪氨酸和丝氨l苏氨酸激酶和激酶样蛋白如RAF激酶(一种在MAP激酶信号传导途径中起作用的 丝氨酸/苏氨酸激酶)的发现，涉及包含这些化合物的组合物和用它们治疗 酪氨酸和丝氨l苏氨酸激酶和激酶样依赖性疾病如血管生成、癌症和心脏 肥大的方法。
技术介绍
细胞用各种信号转导途径将其细胞外环境的各个方面转达到核中。这 些信号中的许多是由通过转移磷酸基而活化各种因子的蛋白激酶传递的。 如已经用伊马替尼(一种bcr-abl激酶抑制剂，其以其甲磺酸盐的形式以 GLEEVEC(在美国)或GLIVEC的商标进行销售)所证明的那样，通过抑制 适宜激酶活性来破坏信号转导可能具有临床益处。在本领域中已知MAP激酶信号传导途径是生长因子从细胞外环境向 细胞核传送信号以进行增殖的途径之一 。生长因子活化位于细胞表面上的 跨膜受体，该跨膜受体进而启动一种RAS经由其被活化的级联和将RAF 激酶募集到RAF激酶在其中被活化并且进而活化MEK激酶的膜中，然后 MEK激酶活化ERK激酶。被活化的ERK激酶可以移动到核上，其在那 里活化各种基因转录因子。该途径的异常可导致基因转录、细胞生长的改 变并且通过负性调控细胞凋亡和传送增殖和血管生成信号而促发致肿瘤性 (tumorogenicity)。已经表明RAF激酶抑制剂通过MAP激酶信号传导途径 阻断信号传导。已知RAF激酶家族具有三个成员，被称为C-RAF(也被称为RAF-1)、B-RAF和A-RAF。已有报道称B-RAF激酶在人类癌症(包括59%所试验 的黑素瘤细胞系)中常常被一些体细胞点突变之一所活化。参见Davies， H. 等人，Nature 417， 949-954 (2002)。本专利技术涉及一类可有效抑制一种或多种 RAF激酶家族成员的化合物的发现。所述化合物的RAF激酶抑制性质使得它们可用作治疗以MAP激酶信 号传导途径异常为特征的增殖性疾病的治疗剂，所述疾病特别是以RAF 激酶过表达或RAF激酶活化性突变为特征的许多癌症，如具有突变的 B-RAF的黑素瘤，尤其是其中突变的B-RAF是V599E突变型的黑素瘤。 本专利技术还提供了用所述化合物治疗以MAP激酶信号传导途径异常为特征、 特别是其中B-RAF突变的其它病症例如具有突变的B-RAF的良性痣(Nevi moles)的方法。描述本专利技术的第一方面提供了用作药物的式(I)化合物或其可药用的盐、酯 或前体药物，<formula>formula see original document page 13</formula>(I)其中A2、 A3、 A4各自独立地选自N或C-R3,其中RS表示H或C的取代基部分，其中A,、 A2和A4中至少一个是N; X是选自N-H、被取代的氨基、O或S的连接部分； Ri是芳族环的取^f戈基，n是0至4的整数；Y和D独立地选自O、 S、 CH2、 NH、 R6-取代的C或R6-取代的N， W是包含Y和D的环的取代基，r是O至该环可用化合价的最大数目的整数； W是被取代的或未被取代的选自烃基和杂环基的部分；T选自H、卣素、O-R9、 S陽R8、 SO-R8、 S02-R8、 S02-N(R8)2、 S02-NaR10 和SOr卣素，其中RS选自氢、被取代的或未被取代的脂族基团、环脂 族基团、杂环基或芳基；R"是被取代的或未被取代的脂族基团、环脂 族基团或芳基，Na和R"—起表示包含氮Na的4、 5、 6、 7或8-元杂环基 的环；p是0至5的整数。本专利技术的第二方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，,r2—(t)pA,、 A2、 A3、 A4各自独立地选自N或C-R3,其中R3表示H或C的取代基部分，其中A,、 A2和A4中至少一个是N; X是选自N-H、被取代的氨基、O或S的连接部分； W是芳族环的取代基，n是0至4的整数；Y和D独立地选自O、 S、 CH2、 NH、 R6-取代的C或R6-取代的N， W是包含Y和D的环的取代基，r是O至该环可用化合价的最大数目的整数； R"是被取代的或未被取代的选自烃基和杂环基的部分； T选自H、卣素、O-R9、 S-R8、 SO画R8、 S02-R8、 S02-N(R8)2、 S02-NR"和 SOr卤素，其中RS选自氢、被取代的或未被取代的脂族基团、环脂族基团、杂环基或芳基；W是被取代的或未被取代的脂族基团、环脂族 基团或芳基，NR"表示包含氮的杂环基的环；p是0至5的整数， 并且其中该化合物不是14优选地，RJ存在(n不是O)并且独立地选自卣素、低级烷基、卣代-低 级烷基、羧基、酯化的羧基、羟基、醚化或酯化的羟基、低级烷氧基、苯 基、被取代的苯基、低级烷酰基、被取代的或未被取代的胺、氨基、单-或二-取代的氨基、脒基、脲基、巯基、N-羟基-脒基、胍基、脒基-低级烷 基、磺基(sulfo)、氨磺酰基、氨基曱酰基、氰基、氰基-低级烷基、偶氮(N-N-N) 和硝基。R'或者各RM虫立地优选地选自OH、 O-烷基、SH、 S-烷基、卣素、 被取代的或未被取代的胺、CF3和C,-C4烷基。最优选地n是l。W优选地选自被取代的或未被取代的脂族、脂环族或芳族部分如环烷 基、杂环基烷基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异喁唑、喁唑、噻唑、哒溱、 嘧啶、他嗪、吡啶基、P引咮、异吲咮、巧l唑、噤呤、吲哚联啶(indolizidine)、 喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹啉联啶(quinolizidine)。优选地R2是芳 族的。特别是R"选自被取代的或未被取代的苯基、咪唑基、吡咯基、噁唑 基和异噁唑基，W尤其是苯基或被取代的苯基，其中其取代基包括低级烷 基(d誦C6)、卣素、OH、低级烷氧基、NH2、 SH、 S-烷基、SO-烷基、SOr 烷基、NH-烷基、N-二烷基、羧基或CF3。因此，优选地X-R2-(T)P表示T可优选地选自卣素、O-烷基、O-烷基-卣素、S02-R8、 S02-NHR8、 S02-NR10 和SO:r卣素，其中卣素优选地是氯。RS和！^可优选地独立地选自低级烷基，尤其是d、 C2、 C3或C4烷基、环烷基、杂环烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基，尤其是曱 氧基或乙氧基、低级-烷酰基、羧基、氨基、单-或二-取代的氨基、环状基 团，例如苯基、吡咯、咪峻、吡唑、异 I、唑、喷、唑、參唑、喊溱、嗜咬、吡溱、吡咬基、吲咮、异丐l咮、吲唑、嘌呤、巧l味联啶、喹啉、异会啉、 会唑啉、哌啶基、蝶啶、会啉联咬、哌嚷基、吡咯烷、吗啉基和硫吗啉基。优选地，R8和R9是被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被 取代的芳基。特别是R8可以表示直链或支链烷基、环烷基、直链或支链 卣代-烷基、烷氧基、羧基烷基或烷基氨基。最优选地，R2是苯基，T位于连接基团X的对位。在T是0-R9和R2是苯基的情况下，优选地T位于连接基团X的间位.优选地p是l。特别优选地T是选自式(i)至(x)的部分:<formula>formula see original document page 16</formula>(其中q是l至4的整数，s是0至4的整数)。优选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作药物的式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，　＊＊＊　其中　Ａ↓［１］、Ａ↓［２］、Ａ↓［３］、Ａ↓［４］各自独立地选自Ｎ或Ｃ－Ｒ↑［３］，其中Ｒ↑［３］表示Ｈ或Ｃ的取代基部分，其中Ａ↓［１］、Ａ↓［２］和Ａ↓［ ４］中至少一个是Ｎ；　Ｘ是选自Ｎ－Ｈ、被取代的氨基、Ｏ或Ｓ的连接部分；　Ｒ↑［１］是芳族环的取代基，ｎ是０至４的整数；　Ｙ和Ｄ独立地选自Ｏ、Ｓ、ＣＨ↓［２］、ＮＨ、Ｒ↑［６］－取代的Ｃ或Ｒ↑［６］－取代的Ｎ，　Ｒ↑［ ６］是包含Ｙ和Ｄ的环的取代基，ｒ是０至该环可用化合价的最大数目的整数；　Ｒ↑［２］是被取代的或未被取代的选自烃基和杂环基的部分；　Ｔ选自Ｈ、卤素、Ｏ－Ｒ↑［９］、Ｓ－Ｒ↑［８］、ＳＯ－Ｒ↑［８］、ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［８］、ＳＯ↓ ［２］－Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］、ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［１０］和ＳＯ↓［２］－卤素，其中Ｒ↑［８］选自氢、被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环基或芳基；Ｒ↑［９］是被取代的或未被取代的烷基、环烷基或芳基，ＮＲ↑［１０］表示包含氮的杂环基的环；ｐ是０至５的整数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DB巴特，R比尔利，G博尔德，G卡拉瓦蒂，TM拉姆齐，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]