角膜高嵌体制造技术

一种用于手术移植于哺乳动物角膜之内或之上的角膜高嵌体，所述高嵌体具有一光轴区，光轴区的性质可使其具有足够的视觉敏锐性，所述高嵌体含有一种不可生物降解的非水凝胶眼用生物相容物质，其特征在于所述高嵌体所具有的通透性足以允许分子量大于１０，０００道尔顿的组织液成分通过，从而使得组织液在植入高嵌体前细胞和其后细胞间流动，其中，光轴区的通透性可允许组织液成分流动，同时可避免眼组织向内生长，并且，其中所述高嵌体适于上皮细胞再移植。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及眼科领域，尤其是直接与角膜移植物有关。角膜为一种复杂的多层结构，它包括上皮细胞外层，上皮细胞层后的角膜前弹性层、角膜前弹性层后的基质、基质后的角膜后弹性层和直接附于角膜后弹性层后的内皮。许多手术步骤涉及在这些角膜结构的一个或多个中植入或植上一个透镜系统。在一种眼科手术中，将上皮细胞层除去并在除去了上皮细胞的位置放置并固定一套校正透镜结构。在另一种眼科手术中，除去部分上皮细胞层并在角膜前弹性层和下面的基质上除去一楔形环。从所得环状沟的尾端向外辐射状切开一环形区域以形成一种瓣状结构。随后，通过在角膜瓣下插入透镜结构的翼而附着上一种校正透镜结构并将其缝合在该位置。校正透镜结构也可以整个放置在基质中。这个手术过程包括在角膜中造出一个切口以通到基质、还包括在基质中放置透镜结构而分开基质。前述角膜修正术用于治疗严重视觉障碍如那些与角膜弯曲过度或不足有关的视觉障碍，角膜外伤，或对接触式隐形眼镜不耐受的病人，以及类似情况。这些过程通常被称作角膜移植术。以前就已经认识到被植入的假角膜必须有效地固定于角膜组织，并可透过气体，代谢产物和营养物质(尤其是葡萄糖)。除了外科手术技术，机械缝合固定，以及类似的在适当位置固定植入体的技术外，以前的方案已经使用了包被植入体的附着因子(例如见美国专利4,715,858；5,171,381；及5,192,316)。关于通透性的问题，先前方案已包括了使用高水含量的水凝胶制成的高聚物，这是以其对葡萄糖和气体交换特性的通透性为基础的。我们已经发现，水凝胶在透过葡萄糖营养物质和代谢产物的同时，不能透过蛋白质。水凝胶及类似“可透过的”聚合物阻止了蛋白质及其它高分子量的组织液成分的自由移动，于是将角膜植入体之上的组织与植入体之下的组织分开。但这具有下文中将要描述的显著的毒性作用。水凝胶也缺乏眼睛植入体必需的必要的机械性能。例如，当把在澳大利亚专利第623137号中描述的水凝胶眼植入体放入生理盐水中时(见澳大利亚专利第623137号16页19-24行)，它缩水约22％(即自初始体积的缩水量)。很明显这样的材料不适合植入眼睛中。而且，细胞不能很好地附着于水凝胶聚合物上，产生的后果就是水凝胶植入体的上皮再移植会受到阻碍。以前的方案还建议使角膜植入体具有孔洞以使营养物质和液体能通过植入体从角膜较低层输送至较高层。这些建议存在着缺陷即提供的孔洞太小以至于不能允许蛋白质通过，或者，孔洞所具有的直径会使视觉敏锐程度受到影响，这种影响或者来自于对通过植入体光线的直接弯曲，或者来自于长入植入体内的组织使得影像模糊。现在，我们惊奇地发现，高分子量的组织液成分，例如蛋白质和糖蛋白(例如，生长因子、肽和蛋白类激素，及与必需金属转运有关的蛋白质)及类似物质流过角膜植入体，即由上皮细胞至基质细胞，甚至到达内皮层及其以下，对于长期维持角膜植入体之上和之下的组织及它们的存活是致关重要的。就植入角膜上皮的植入体来讲，这里，植入区域的上皮细胞被部分除去，植入体插入剩余的上皮细胞中或者置于基膜上，所有重要的以附着上皮细胞覆盖植入体的过程中必需的组织液成分的流动是十分重要的，这包括在最初的上皮细胞覆盖植入体上层时，组织液从植入体下的基质组织流向植入体上层表面组织(尤其上皮组织)的流动，和蛋白质类成分从这些上皮细胞流向基质组织以及其下面的组织的流动。我们还惊奇地发现，该先有技术的角膜植入体会阻止高分子量蛋白质和糖蛋白(例如那些分子量高达或大于10,000道尔顿的和高达或大于200,000道尔顿或更大的分子)的通过，并且会对插入角膜上皮层内的透镜植入体上表面上皮层的形成起不良作用。同样，角膜植入体下面的组织的基质退化据信也是由于高分子量的蛋白成分不能从上皮组织透过到基质组织所导致的。本专利技术的方向主要是置于角膜的角膜上皮组织之下，之中或通过角膜上皮组织，或置于角膜基质或其它组织层中的植入体。为方便起见，所有这样的植入体在下文中均称作高嵌体。本专利技术的第一个方面是提供了一种用于手术植入或植于哺乳动物角膜之上的角膜高嵌体，所述高嵌体具有有光学性质的光轴区，这一区域可保证视觉的敏感性，所述高嵌体由一种不可生物降解的，非水凝胶眼用生物可容物质组成，其特征在于所述高嵌体的通透性足以通过分子量大于10,000道尔顿的组织液成分，因此它可以允许组织液在植入的高嵌体上面的细胞和下面的细胞之间流动，其中光轴区的通透性既可允许组织液成分的流动，同时还可避免眼组织向内生长，并且所述高嵌体适于上皮细胞的再移植。本专利技术的另一个方面是提供了一种校正眼光学性能或改变眼外观的方法，它包括手术植入角膜之内或之上一个用于手术植入哺乳动物角膜之内或之上的角膜高嵌体，所述高嵌体具有一个光轴区，该光轴区光学性能可保证该区域足够的视觉敏锐性，所述高嵌体由一种不可生物降解的，非水凝胶眼用生物可容物质组成，其特征在于所述高嵌体的通透性足以通过分子量大于10,000道尔顿的组织液成分，因此，它可以允许组织液在植入的高嵌体上面的细胞和下面的细胞之间流动，其中光轴区的通透性即可允许组织液成分的流动，同时还可以避免眼组织向内生成，并且所述高嵌体适于上皮细胞的再移植。角膜高嵌体可以在各方向上具有相同的视觉敏感性，这一点与目前常用的接触镜相同。然而，由于仅需要覆盖瞳孔部分的高嵌体是视觉敏锐的，下文中称这一区域为光轴区，因此优选提供一种这样的角膜高嵌体，其光轴区所具有的通透性足以允许分子量高达或大于10,000道尔顿的组织液成分通过，但同时可避免眼组织的向内生长。在这种情况下，环绕光轴区的高嵌体的边缘部分可以形成这样一种外缘部分，即通透性足以使眼组织向内生长以利于将高嵌体固定在角膜上。眼部光轴区上的角膜高嵌体的通透性可以允许含有高分子量蛋白，也可含有低分子量营养成分例如葡萄糖和呼吸气体的组织液成分流过高嵌体。高嵌体的通透性可以允许分子量为几千道尔顿至高达几十万道尔顿或更高分子量的蛋白类物质自由通过角膜各层，这正如在上文中所述的。正是由于高分子量蛋白成分，例如生长因子，激素，信息蛋白，分子载体及转运蛋白，例如转运重要金属离子的转铁蛋白等的通过，保证了植入角膜高嵌体下和上面组织的保持，完整和键康。我们的实验已证明了分子量至少10,000道尔顿的蛋白质和其它成分的通过对于组织的完整性和维持是至关重要的。提到这一点的同时，很明显分子量低于10,000道尔顿的蛋白和其它成分的通过也是很重要的，因此，本专利技术满足了营养物质，代谢气体，尤其是分子量高达300,000道尔顿或更大，例如500,000道尔顿，或者甚至高达1,000,000道尔顿的蛋白质，碳水化合物和脂质体通过角膜高嵌体。如本文所述的高嵌体可以被手术放置，优选附着于活体角膜上，以改变角膜的光学性质(例如校正眼的视觉缺陷)或改变眼的外观，例如改变瞳孔的颜色。角膜高嵌体的通透性可由制作它的物质的特性而提供，即，由该物质本身的通透性提供。另外，也可以在制作高嵌体的物质上打孔，打孔可采用多种技术上已知的不同工艺，例如WO90/07575、WO91/07687，美国专利5,244,799，美国专利5,238,613，美国专利4,799,931和美国专利5,213,721中所述技术。可以在高嵌体成形(例如通过聚合物铸模法)后成孔，或在高嵌体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·G·斯蒂尔，B·A·霍尔登，D·斯威尼，D·奥利里，K·欣德海姆，A·宛纳斯，G·约翰森，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，联邦科学和工业研究组织，
类型：发明
国别省市：