一种紫草萘醌衍生物及其制备方法和药物的应用技术

本发明专利技术涉及有机化学领域，具体公开了一种紫草萘醌衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用。我们发现在β，β－二甲基丙烯酰基阿卡宁的母体上引入具有取代基取代的芳基巯基基团的化合物的抗癌活性比引入苯硫酚取代基化合物的活性更高，毒性较低，具有较好的临床应用价值。该衍生物具有如下式（Ｉ）所示的结构，其中，Ｒ１是至少具有１个取代基取代的芳基巯基；Ｒ２是Ｈ或至少具有１个取代基取代的芳基巯基；Ｒ３是Ｈ或至少具有１个取代基取代的芳基巯基。作为优选的化合物，所述的芳基巯基中的芳基是取代苯基、萘基、含１－２个杂原子的五元杂环或含１－３个杂原子的六元杂环。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学领域，具体涉及一种紫草萘醌衍生物及其作为抗肿瘤药物 的应用。
技术介绍
癌症是当前对人类健康和生活素质危害最大的疾病之一，抗癌药物的开发一直 是科学家研究的热点。醌类化合物在自然界中广泛存在，具有多种生理活性。1974年美 国国家癌症研究所公布了 1500个合成和天然的醌类化合物的抗癌筛选结果，发现该类化 合物对肿瘤细胞有显著的抗肿瘤活性，引起了科学家对醌类化合物的关注。而多种中药中所含的萘醌类化合物已经发现具有一定的抗肿瘤活性，如从硬紫 草根分离的羟基异戊酰紫草素可诱导白血病HL-60细胞凋亡；另一紫草成分β， β-二甲基丙烯酰基阿卡宁也被证实对人前列腺癌细胞(DU145，PC-3, LNCaD)具有抑 制作用；而对紫草提取物抗癌作用的研究已有超过20年以上的历史，只是从紫草中分离 的天然产物它们的抗肿瘤活性不够高，目前仍未能在临床中应用。因此对从紫草提取物 中获得的天然产物进行结构改造，有可能从中获得活性更高，毒性更低，更适于在临床 上应用的化合物。早前我们以β， 二甲基丙烯酰基阿卡宁为先导化合物，对其进行 结构改造，从一系列衍生物的活性测试结果来看，在母体化合物中引入苯硫酚取代基使 化合物的细胞毒活性得到很大的提高，对肿瘤细胞的活性比母体化合物强几十倍。进一 步的动物实验显示，该化合物可显著抑制小鼠内实体瘤，异种移植瘤的发生、生长和扩 散，显著抑制肿瘤微血管的生成，并且实验过程中未见小鼠出现显著的毒副作用，显示 良好的开发前景。这一研究结果也给了我们很大提示，我们猜测芳香巯基的引入可能对 化合物的活性提高起着很关键的作用。多年来，我们专注于该项研究，以求得到活性更 高，毒性更低，更适于在临床上应用的紫草萘醌衍生物化合物，为人类的抗癌事业做出 贡献。
技术实现思路
在多年的研究中，我们发现在β，二甲基丙烯酰基阿卡宁的母体上引入具 有取代基取代的芳基巯基基团的化合物的抗癌活性比引入苯硫酚取代基化合物的活性更 高，毒性较低，具有较好的临床应用价值。本专利技术提供了一种紫草萘醌衍生物，并公开了该衍生物在制备抗肿瘤药物上的 应用。该衍生物具有如下式⑴所示的结构，权利要求1. 一种具有通式⑴结构的紫草萘醌衍生物或其盐，2.如权利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其盐，其特征在于，所述的芳基巯基中的芳 基是取代苯基、萘基、含1-2个杂原子的五元杂环或含1-3个杂原子的六元杂环。3.如权利要求2所述的紫草萘醌衍生物或其盐，其特征在于，所述的五元杂环是呋喃 环、吡咯环或噻吩环。4.如权利要求3所述的紫草萘醌衍生物或其盐，其特征在于，所述的六元杂环是吡啶 环或嘧啶环。5.如权利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其盐，其特征在于，所述的芳基巯基中的芳 基取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-6单取代或双取代烷胺基、C1-C4的烧 酰胺基、C1-C4烷酰基、硝基、氰基、卤素、三卤代甲基、羟基、羧基或C1-C4烷氧酰基。6.如权利要求5所述的紫草萘醌衍生物或其盐，其特征在于，所述的芳基巯基中的芳 基取代基具体为甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙胺基、乙酰 氨基、乙酰基、氟、溴、氯、三氟甲基、甲氧酰基或乙氧酰基。7.如权利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其盐，其特征在于，所述的芳基巯基中的芳 基取代基为1-3个。8.权利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。9.一种含有如权利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其盐的治疗癌症药物，其特征在 于，所述的药物制成注射剂、片剂、乳剂、丸剂、栓剂、胶囊剂或悬浮剂。10.如权利要求1所述的紫草萘醌衍生物的制备方法，其特征为以β，β-二甲基 丙烯酰基阿卡宁(II)为原料，与亲核试剂含1个或多个取代基取代的芳基硫酚进行反应， 其中对Rl、R2、R3的定义同权利要求1。全文摘要本专利技术涉及有机化学领域，具体公开了一种紫草萘醌衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用。我们发现在β，β-二甲基丙烯酰基阿卡宁的母体上引入具有取代基取代的芳基巯基基团的化合物的抗癌活性比引入苯硫酚取代基化合物的活性更高，毒性较低，具有较好的临床应用价值。该衍生物具有如下式(I)所示的结构，其中，R1是至少具有1个取代基取代的芳基巯基；R2是H或至少具有1个取代基取代的芳基巯基；R3是H或至少具有1个取代基取代的芳基巯基。作为优选的化合物，所述的芳基巯基中的芳基是取代苯基、萘基、含1-2个杂原子的五元杂环或含1-3个杂原子的六元杂环。文档编号A61K31/136GK102020598SQ20101054349公开日2011年4月20日 申请日期2010年11月11日 优先权日2010年11月11日专利技术者古练权, 黄世亮, 黄志纾 申请人:中山大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式（Ⅰ）结构的紫草萘醌衍生物或其盐，＊＊＊（Ⅰ）其特征在于：Ｒ１是至少具有１个取代基取代的芳基巯基；Ｒ２是Ｈ或至少具有１个取代基取代的芳基巯基；Ｒ３是Ｈ或至少具有１个取代基取代的芳基巯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：古练权，黄世亮，黄志纾，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]