一种化学式Ⅰ的聚原酸酯： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ｎ是一至少为５的整数； Ｒ是键、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－；其中ａ是１至１０的整数，而ｂ和ｃ独立是１至５的整数； Ｒ↑［ａ］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基； Ｒ↑［ｂ］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］的烷基；且 每一个Ａ独立选自Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，其中 Ｒ↑［１］是： ＊＊＊ 其中： ｐ是１至２０的整数 Ｒ↑［５］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；且 Ｒ↑［６］是： ＊＊＊ 其中： ｓ是０至３０的整数； ｔ是２至２００的整数；且 Ｒ↑［７］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↑［２］是： ＊＊＊ Ｒ↑［３］是： ＊＊＊ 其中： ｘ是０至３０的整数； ｙ是２至２００的整数； Ｒ↑［８］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］亚烷基； Ｒ↑［１１］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基而Ｒ↑［１２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］一起为Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］亚烷基；以及 Ｒ↑［４］是（ｉ）在其中含有至少一个氨基官能团的二醇残基；或 （ｉｉ）含有至少一个独立选自酰胺、酰亚胺、脲和尿烷基团中的官能团的二醇残基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及聚原酸酯。在本申请的一个具体实施例中所提供的是一种由基于二噁烷的二(烯酮缩二醇)制备的可生物侵蚀的聚原酸酯；以及含有它们的嵌段共聚物。
技术介绍
从七十年代早期开始，随着Yolles等人用聚乳酸尝试治疗药剂的全身递送以来(Ploymer News 19-15(1970))，越来越多的人开始对合成用于治疗药剂的全身递送的可生物降解的聚合物感兴趣。从那时起，人们制备和研究了许多其它的聚合物作为可生物侵蚀的基质用于治疗药剂的受控释放美国专利第4,079,038号、第4,093,709号、第4,131,648号、第4,138,344号和第4,108,646号披露了可生物降解或可生物侵蚀的聚原酸酯。这些聚合物是通过一种原酸酯(或原碳酸酯)如2，2-二乙氧基四氢呋喃和一种二醇如1，4-环己烷二甲醇反应生成的。该反应需要高温、减压，并且反应时间较长。当该聚合物因不稳定化学键的水解而发生生物降解时，滞留在聚合物基质中的药物或其它活性药剂就被释放出来了。美国专利第4,304,767号披露了由一种多羟基化合物(多元醇)和一种多官能团的乙烯酮缩二醇反应而制备的聚合物。这些聚合物比美国专利第4,079,038号、第4,093,709号、第4,131,648号，第4,138,344号和第4,108,646号中的聚合物有了显著的进步，因为该合成过程能在室温和常压下容易地进行，并且得到的聚合物也具有更优越的性能。在美国专利第4,957,998号中披露了进一步的聚合物。这些聚合物含有缩醛键、羧基-缩醛键和羧基-原酸酯键，并通过两步反应过程来制备，首先由一种多官能团的乙烯酮缩二乙醇与一种含有乙烯醚的化合物反应，然后与一种多羟基化合物或多元酸反应。在美国专利第4,946,931号中披露了更进一步的相似类型的聚合物。该聚合物是由一种含有多个羧酸酯官能团的化合物和一种多官能团的乙烯酮缩二乙醇反应而生成的。得到的聚合物具有非常快的腐蚀时间。尽管对原酸酯键进行水解非常容易，当将现有技术中已知的聚原酸酯放置在缓冲液中或将其残留在体内时，其是极其稳定的物质。该稳定性得益于该聚原酸酯的极度的疏水性，这极大地限制了能够渗透该聚合物的水量。因此，为了达到有效的腐蚀速率，必须在该聚合物中物理性地加入酸性赋形剂。该物理性加入的酸性赋形剂能够以不同的速率在聚合物基质中扩散，而这使得我们能够对腐蚀速率进行控制，然而当聚合物的基质中完全没有赋形剂时，该聚合物就会有较长的保留寿命。美国专利第4,764,364号和第4,855,132号描述了一些可生物侵蚀聚合物，包括含有一个氨基官能团的聚原酸酯。据报道这些聚合物在酸性水溶液环境中，在低pH值下比在高pH值下具有更快的腐蚀速率。用于肿瘤靶向定位的胶束体系在治疗癌症的过程中的一个主要问题是很难在肿瘤部位提供足够浓度的抗癌药物。这是由于有时这些药剂的毒性非常大，从而极大限制了可使用的量。然而，在癌症化疗领域一个重大的发现是所谓的EPR(增强的渗透和滞留)作用。这种EPR作用是基于对肿瘤血管系统(脉管系统)的观察而得到的。新生成的血管系统具有未完全形成的上皮细胞，其对于大分子具有好得多的透过性，而以前形成的老的血管系统对于大分子基本上是不可透过的。而且，肿瘤中的淋巴管引流非常糟糕，这有利于递送到肿瘤的抗癌药物的贮存。EPR作用可以通过使用含有抗癌药物的递送系统而用于癌细胞的靶向定位给药，该递送系统对于正常的血管系统而言太大了，以致无法透过，但是对于肿瘤血管系统而言该系统又足够小，可以自由透过，并且已经就此开发了两种方法。一种方法是，使用一种水溶性聚合物，其中含有通过可水解的不稳定键化学键合到该聚合物上的抗癌药物。这样的药物-聚合物结构被静脉注射入肿瘤并聚集在肿瘤中，它们通过细胞内吞(胞吞)作用而被细胞内化(internalize)，并在细胞的溶酶体室中通过酶切开了将药物连接到聚合物的不稳定键而将它们释放出来。这种方法存在两个缺点，首先，由于使用水溶性的不可降解聚合物，因此需要冗长的聚合物的分级筛选过程，以确保聚合物的分子量低于肾排泻阈，第二，由于药物必须化学连结到该聚合物上，这实际上产生了一种新的药物实体，随之产生的调节障碍必须被加以克服。聚合物结合物在癌症的诊断和治疗中的应用在Duncan等人的“The role of polymerconiugates in the diagnosis and treatment of cancer(聚合物接合物在癌症的治疗和诊断中的作用)”S.T.P.Pharma Science 6(4)，237-263(1996)中加以讨论。并且，在美国专利第5,622,718号中给出了一种藻酸盐-生物活性药剂接合物的例子。同时，人们还开发出了另外一种方法。在该方法中，制备一种AB或ABA的嵌段共聚物，其中B嵌段是疏水的，而A嵌段是亲水的。当将这样一种物质置于水中时，它会自组装形成胶束，其具有疏水内芯和包围该内芯的亲水壳层。这样的胶束直径大约为100nm，当被静脉注射时，由于尺寸太大该胶束不能离开正常的血管系统，但是在肿瘤中，它们又非常小，足以离开肿瘤内的血管系统。而且，100nm的直径对于网状内皮组织系统而言又太小了，以致于其不能被识别，从而延长了胶束在血流中的寿命。另外，据报道当亲水嵌段是聚乙二醇时，循环时间可以进一步延长，如同在“隐形(stealth)”脂质体中所观察到的一样。嵌段共聚物胶束的使用在Kwon等人的“Block copolymer micelles as circulating drug deliveryvehicles(用作长循环药物递送运载媒介的嵌段共聚物胶束)”Adv.Drug Delivery Rev.，16，295-309(1995)中进行了综述。美国专利第5,412,072号；第5,449,513号；第5,510,103号和第5,693,751号描述了一些作为胶束递送体系的有用的嵌段共聚物。其中亲水嵌段是聚乙二醇而疏水嵌段是聚天冬氨酸、聚谷氨酸和聚赖氨酸的各种衍生物。美国专利第5,412,072号和第5,693,751号描述了一种方法，其中药物被化学连结到疏水片断上。而美国专利第5,449,513号和第5,510,013号描述了另一种方法，其中疏水的药物被物理性地包裹在胶束的疏水部分之中。后一种方法显然是更优选的方法，因为药物的化学修饰是不必要的。用于受控药物递送的可生物侵蚀的嵌段共聚物基质在由亲水性A嵌段和疏水性B嵌段组成的AB、ABA或BAB的嵌段共聚物中，A嵌段和B嵌段是不相容的，并在微观尺度上将会发生相分离。该相分离给与了这种物质独特且有用的热学特性。在由聚乙二醇和生物可侵蚀的疏水片断如聚L-乳酸、聚L-乳酸-共-乙醇酸共聚物和聚ε-己内酯形成的嵌段共聚物的开发方面有许多有价值的前期工作，并且对将它们作为药物递送剂进行了探讨。例如，可参见Wolthuis等人的“Sythesis and characterization ofpoly(ethylene glycol)poly-L-lactide block copolymers(聚乙二醇、聚L-丙交酯嵌段共聚物的合成及特性)”，Third Eur.Symp.ControlledD本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：若热·赫勒，伍·斯蒂夫，
申请(专利权)人：阿帕医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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