一种安全合成脱氢松香酸降解胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种安全制备脱氢松香酸降解胺的方法。该方法中，将叠氮化物和惰性有机溶剂混合，在加热条件下加入脱氢松香酸酰卤或者活性酯，生成的脱氢松香酸酰基叠氮化物随即原位重排生成相应的异氰酸酯，然后再水解生成脱氢松香酸降解胺。本方法避免了富集容易爆炸的脱氢松香酸酰基叠氮的过程，反应过程安全可控，且所有反应和纯化手段符合工业化生产的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及手性化合物脱氢松香酸降解胺的制备方法。
技术介绍
脱氢松香降解胺，如式1所示式1是一种右旋手性胺，可用于拆分很多手性酸，具有重要的应用价值。例如，可以用来拆分消旋的反式菊酸，获得99％的光学纯度(林东恩，蔡玉壁，蔡干，华南理工大学学报(自然科学版)，1999；100-105)，因此存在很高的应用价值和需求。由Stockel(Canadian Journal of Chemistry 1963(41)；834-836)发表的文章中需要将脱氢松香酸与多聚磷酸和叠氮化钠的混合物共热制备脱氢松香酸降解胺，这一过程产生容易爆炸和剧毒的叠氮酸，文章中还提到了用霍夫曼重排的方法的制备少量的脱氢松香酸降解胺。R.N.Seelye(Tetrahedron，1969(25)；447-451)；张静夏，周永言，蔡干(合成化学，1997；120-122)在各自发表的文章中均需要将制备的脱氢松香酸酰氯滴加到叠氮化钠的丙酮和水的混合溶剂中，因此存在部分脱氢松香酸酰氯的水解，降低了收率，而且还需要将获得的脱氢松香酸酰基叠氮用有机溶剂萃取出来，再进行减压蒸除有机萃取剂的浓缩过程，该过程中高浓度的脱氢松香酸酰基叠氮化物容易爆炸，非常危险，所以均不是安全可控的制备过程，无法大量的制备这种优良的手性胺。
技术实现思路
为克服现有技术中存在的技术问题，本专利技术提供了一种安全的制备脱氢松香酸降解胺的方法。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术采用如下的技术方案。化学反应式如下：-->A.先将脱氢松香酸的羟基转换成易离去基团；B.将上步得到的产物分次加入反应体系中与叠氮化物反应，生成脱氢松香酸酰基叠氮，并进一步重排生成相应的异腈酸酯；C.然后进一步水解制备脱氢松香酸降解胺；其中，X为易离去基团。先将脱氢松香酸的羟基转换成易离去基团X。优选的易离去基团X选自卤素、活性酯或活性酸酐。即将脱氢松香酸制成酰卤或活性酯滴或者活性酸酐。优选将脱氢松香酸酰卤或活性酯滴；更优选的是将脱氢松香酸制成酰卤；优选的脱氢松香酸酰卤是将脱氢松香酸制成酰氯。制备酰氯可以采用的试剂有五氯化磷，三氯化磷，氯化亚砜等。优选的试剂包括五氯化磷，氯化亚砜。更优选的是氯化亚砜。反应时间：3-10小时，优选4-8小时，更优选是5-6小时；反应温度：室温到溶剂回流的温度，优选是40-120℃，更优选是50-100℃。反应优选在惰性有机溶剂中进行，惰性有机溶剂选自苯，甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2二氯乙烷，四氢呋喃等；优选的是甲苯，二甲苯，三氯甲烷，1，2二氯乙烷；更优选的选自甲苯或三氯甲烷。将脱氢松香酸制成活性酯优选使用N-羟基琥珀酰亚胺；反应时间：4-16小时；优选是6-10小时，更优选是7-8小时。反应温度：优选程序升温的方式进行反应，即先在较低的温度进行反应；再在较高的温度进行反应。更优选的是先在-10℃～10℃反应4-16小时，再保持10℃-40℃反应10-50分钟；更优选的是先在-5℃～5℃反应5-9小时，再保持20℃-30℃反应20-40分钟；更优选的是先在-2℃～2℃反应6-8小时，再保持23℃-27℃反应25-35分钟。反应优选在缩合试剂存在的条件下进行。优选的缩合试剂选自N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、二吡啶碳酸酯(2-DPC)、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)、1，3-二乙丙基碳酰亚胺(DIPC)、4-吡咯烷基吡啶；更优选的缩合试剂是N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)。-->反应优选在惰性有机溶剂中进行，惰性有机溶剂选自苯，甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2二氯乙烷，四氢呋喃等；优选的是甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，四氢呋喃；更优选的选自甲苯，四氢呋喃。将脱氢松香酸制成活性酸酐优选使用氯甲酸乙酯；反应时间：3-8小时；优选是4-6小时，更优选是4.5-5.5小时。反应温度：室温到溶剂回流的温度，优选是40-120℃，更优选是50-100℃。反应优选在催化剂存在的条件下进行。优选的催化剂选自三级胺。优选的三级胺选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶，三乙胺。更优选的是三乙胺。反应优选在惰性有机溶剂中进行，惰性有机溶剂选自苯，甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2二氯乙烷，四氢呋喃等；优选的是甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷；更优选的选自甲苯。脱氢松香酸的羟基转换成易离去基团X后，在惰性有机溶剂中与叠氮化物反应，优选的叠氮化钠物选自叠氮化钠、叠氮基三甲基硅烷。最优选的叠氮化物选自叠氮化钠。叠氮化试剂为脱氢松香酸摩尔当量的的0.5-5倍，优选的为1-2倍，更优选的为1.3倍。将制备好的酰氯、活性酯或活性酸酐滴加到预热的叠氮化试剂的有机混合液中，形成脱氢松香酸酰基叠氮和重排成异氰酸酯同步完成，无需分离易爆中间体脱氢松香酸酰基叠氮，而且通过控制滴加速度可以控制该酰基叠氮的形成速度和体系浓度，控制重排反应的放热，达到安全生产的目的。预热的温度为40℃-120℃，优选的为60℃-100℃，更优选的为60℃-70℃。当重排反应放热并有氮气生成，反应体系自然升温后停止加热。滴加完成后，再将反应体系升高到溶剂回流的温度继续反应。继续反应的时间为2-4小时；优选是2.5-3.5小时，更优选是3小时。反应优选在惰性有机溶剂中进行，所述的惰性有机溶剂选自苯，甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2二氯乙烷，四氢呋喃等；优选的是甲苯，二甲苯，1，2二氯乙烷，四氢呋喃；更优选的选自甲苯或三氯甲烷。反应过程中用高效液相色谱或薄层色谱跟踪重排反应进程，优选使用薄层色谱，优选的薄层色谱展开剂为乙酸乙酯∶石油醚体积比＝1∶3。重排反应完成后，将生成的异氰酸酯进行水解。水解可以在酸性溶液或碱性溶液中完成。优选的酸性溶液选自盐酸，硫酸，磷酸，醋酸的水溶液或者加有酸性树脂的水液；优选的碱性溶液选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠的水溶液或者加有碱性树脂的水液。更优选的为盐酸水溶液。优选的盐酸水溶液的浓度为5％-36％，优选的为10％-30％；更优选为15-20％。得到的产物将通过碱化，萃取浓缩和减压精馏的步骤得到最终产品。具体而言，本专利技术所述的方法包括以下步骤：(1).脱氢松香酸首先制备成酰氯或者活性酯或者活性酸酐。(2).将叠氮化物和有机溶剂混合。(3).将(1)的产物加入到(2)的混合体系中，加热反应。(4).过滤(3)中的不溶物，蒸除溶剂获得(3)的产品。-->(5).将(4)获得的产物用酸或碱催化水解。(6).将(5)获得的产品再用碱水碱化，用有机溶剂萃取。(7).将(6)获得的萃取液蒸除溶剂，减压精馏，获得脱氢松香酸降解胺。具体实施方式下列实施例是为了进一步说明本专利技术，这些实施例不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1.在一个装有回流冷凝管，干燥管，温度计，恒压滴液漏斗，电磁搅拌的500ml的三口瓶中，加入200ml无水甲苯，开动搅拌，将脱氢松香酸40g(0.133mol)溶于甲苯中，加热到80℃，滴加新蒸的氯化亚砜40m1，反应5小时后，减压蒸去溶剂，再加入100ml无水甲苯，再次减压除去溶剂带走残余的氯化亚砜和酸气，得到黄色粘稠液体，将此液体用100ml无水甲苯溶解，备用。在一个装有回流冷凝管，干燥管，温度计，恒压滴液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备脱氢松香酸降解胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：＊＊＊Ａ．先将脱氢松香酸的羟基转换成易离去基团；Ｂ．将上步得到的产物分次加入反应体系中与叠氮化物反应，生成脱氢松香酸酰基叠氮，并进一步重排生成相应的异腈酸酯；Ｃ．然后进一步水解制备脱氢松香酸降解胺；其中，Ｘ为易离去基团。

【技术特征摘要】
1.一种制备脱氢松香酸降解胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：A.先将脱氢松香酸的羟基转换成易离去基团；B.将上步得到的产物分次加入反应体系中与叠氮化物反应，生成脱氢松香酸酰基叠氮，并进一步重排生成相应的异腈酸酯；C.然后进一步水解制备脱氢松香酸降解胺；其中，X为易离去基团。2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤A中将脱氢松香酸的羟基转换成易离去基团是将脱氢松香酸制成酰卤、其活性酯或者其活性酸酐。3.根据权利要求2的方法，其特征在于，将脱氢松香酸的羟基转换成易离去基团是将脱氢松香酸制成酰氯。4.根据权利要求3的方法，其特征在于，将脱氢松香酸的羟基转换成易离去基团是将脱氢松香酸和五氯化磷，三氯化磷或氯化亚砜制成酰氯。5.根据权利要求2的方法，其特征在于，将脱氢松香酸的羟基转换成易离去基团是将脱氢松香酸和N-羟基琥珀酰亚胺制成脱氢松香酸的活性酯。6.根据权利要求2的方法，其特征在于，将脱氢松香酸的羟基转...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴松，刘前，杨庆云，戚燕，童元峰，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]