一种布洛芬药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种注射用的布洛芬药物组合物，通过将氨丁三醇加入到布洛芬和精氨酸溶液中，从而改善了布洛芬药物组合物在临床应用中的稳定性。实验表明，本发明专利技术组合物溶液用氯化钠注射液或葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液进行稀释后至少可以稳定存在１２小时。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了一种布洛芬的药物组合物溶液，具体的是包含布洛、精氨酸、氨丁三 醇的药物组合物，属于医药领域。
技术介绍
布洛芬是临床上常用的非留体类消炎镇痛药物，化学名2-(4_异丁基苯基)丙酸， 具有显著的解热、镇痛、消炎功效，主要治疗关节炎、缓解诸如感冒、痛经等引起的多种类型 轻度和中度疼痛。目前应用的布洛芬主要是消旋体，已有的研究证实S-布洛芬在人体内具 有药理活性，而R-布洛芬基本无效，R-布洛芬进入人体后，约有60%转换为S-布洛芬后才 具有药理活性。由于S-布洛芬相比消旋的布洛芬口感较好(没有苦味)，因此在医药领域 中日益受到欢迎。由于布洛芬在水中的溶解度很低，因此制备一种易溶于水的布洛芬组合物成为一 项药物行业关注的问题。尽管口服制剂通常是临床上的优先选择，但是常见的布洛芬剂型 如片剂、散剂、胶囊等均存在溶出慢、吸收不完全等技术问题，另外对于一些不能、不适或不 便使用口服药物患者，若能提供可注射的布洛芬，则可给这些患者提供一种新的疼痛缓解 或发热治疗选择。因此注射用布洛芬组合物已经成为目前制药领域的技术热点。已有的技术，如US5200558通过将布洛芬与不低于布洛芬用量的精氨酸制备成精 氨酸布洛芬盐，但是这会导致精氨酸的用量浪费，同时生产时需要采用多余的技术工序将 精氨酸分离出来；CN018237649针对上述问题进行了一定的技术改进，通过将精氨酸与布 洛芬的摩尔比控制在不到1 1，从而减少了生产步骤，但是实际应用中发现，此技术方案 提供的组合物和氯化钠注射液或者葡萄糖注射液或者乳酸钠林格注射液配伍后后稳定性 不佳，会迅速变浑浊并且在2小时以内就会出现可见的药物析出，给实际临床应用带来了 很大困难；CN031455042公开了一种精氨酸和布洛芬的混合物，通过将二者溶解于乙醇然 后蒸干乙醇获得，然而该申请依旧没有克服布洛芬精氨酸组合物溶解于氯化钠注射液或者 葡萄糖注射液或者乳酸钠林格注射液稳定性不佳的问题，同时残留的乙醇会进一步加剧稳 定性的降低；类似的技术方案，如CN2009100933135也制备了与CN031455042相似的复合 物，同样不能解决在葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后的长时间稳定性问题。由于布洛芬溶液(注射液)布洛芬浓度较高，直接注射于人体会产生严重的注射 疼痛和副反应，因此临床应用时均需稀释后进行静脉输注。通常是采用0. 9 %的氯化钠注射 液或者5%的葡萄糖注射液或者乳酸钠林格注射液稀释至4mg/mL或者更低浓度方可给病 人使用，如上所述，现有
提供的布洛芬溶液虽然初步解决了布洛芬溶解度低的问 题，但是其所提供的布洛芬溶液在临床应用时在氯化钠注射液、葡萄糖注射液或乳酸钠格 林注射液等中的稳定性很差，通常于2小时内就会出现沉淀，临床应用非常困难。因此，本领域依旧需要一种既解决了布洛分的水溶性问题又能在氯化钠注射液、 葡萄糖注射液和乳酸钠林格注射液等环境中保持长时间稳定的注射用布洛芬组合物。
技术实现思路
申请人:在大量试验研究中惊奇地发现，通过将氨丁三醇加入到布洛芬、精氨酸的 溶液中不仅解决了布洛芬水溶性差的问题，并且所制备的组合物溶液在氯化钠注射液或葡 萄糖注射液或乳酸钠林格注射液中的稳定性有了极其显著的提高，明显优于现有技术提供 的布洛芬注射液在氯化钠注射液或葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液中的稳定性。申请人 进行的实验表明，本专利技术组合物溶液用氯化钠注射液或葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液 进行稀释后至少可以稳定存在12小时。本专利技术的布洛芬药物组合物溶液，包含布洛芬、精氨酸、氨丁三醇。其中布洛芬、精 氨酸、氨丁三醇的质量比例可以是1 0.1-10 0.05-5，优选的布洛芬、精氨酸、氨丁三醇 的质量比例可以是1 0.2-5 0.1-3，更优选的布洛芬、精氨酸、氨丁三醇的质量比例可以 是 1 0. 5-1. 5 0. 2-1。在本专利技术药物组合物溶液中，所述布洛芬可以是R-布洛芬、S-布洛芬或者二者的 混合物消旋布洛芬(RS-布洛芬)，尽管只有S-布洛芬在人体内具有直接的生理活性，但是 本领域技术人员公知，R-布洛芬在人体内相关蛋白酶的作用下会转化为S-布洛芬，已有的 大多数的布洛芬药物制剂也是采用消旋的布洛芬(R-布洛芬和S-布洛芬的混合物)，因此 本专利技术中并不限定布洛芬的类型，无论采用何种布洛芬对映体最后在人体内所起到的药理 活性都是一致的，基于生产和原料来源的考虑，本专利技术组合物优选采用消旋布洛芬。在本专利技术药物组合物溶液中，所述精氨酸是常见氨基酸的一种，本领域技术人员 公知多数的氨基酸均有D或者L两种构型，同样的精氨酸也有D-精氨酸和L-精氨酸两种， 二者的区别仅在于光学上的左手性和右手性，并不影响其药学理化性质，因此应用于本发 明的精氨酸可以是D-精氨酸、L-精氨酸或者二者的混合物。基干生产和原料来源的考虑， 本专利技术优选的采用L-精氨酸。在本专利技术药物组合物溶液中，氨丁三醇作为稳定剂，从而使本专利技术组合物溶液澄 明并显著改善其在氯化钠注射液或葡萄糖注射液的稳定性，长时间不析出。通过加入氨丁 三醇，本专利技术组合物溶液可以达到更合适的碱性环境，本专利技术组合物适合的的PH是7-10， 优选的适合本专利技术组合物溶液的PH是7. 4-9。在加入氨丁三醇作为本专利技术组合物溶液的稳 定剂后，本专利技术组合物溶液采用临床上常见的葡萄糖注射液或氯化钠注射液或乳酸钠林格 注射液稀释后至少可以保持12小时的稳定状态，明显优于现有技术提供的布洛芬注射液 (通常在两个小时内即析出)。在上述基础上，本专利技术组合物溶液还可以加入布洛芬用量(以质量计)1-10%的 乙二醇、丙二醇或者二者的混合物进一步增加本专利技术组合物自身的稳定性和在葡萄糖注射 液或氯化钠注射液或乳酸钠林格注射液的稳定性。进一步的，本专利技术提供了所述布洛芬组合物溶液的制备方法，包括以下步骤1.将精氨酸，氨丁三醇和布洛芬加入到水中，搅拌至溶解，澄明。2.向上述溶液中加入活性炭，滤过，然后除去活性炭；加入注射用水，至所需浓 度，然后用0. 22 μ m微孔滤膜精滤，既得本专利技术组合物溶液。在上述制备方法中，由于在实际生产中通常采用60或者80°C的注射用水，因此可 以根据实际生产的需要在步骤2中加入冷却至室温的步骤。在上述基础上，以上述布洛芬药物组合物溶液为半成品，进一步制备成药学领域4常见的注射剂，包括但不限于下述几种注射剂型1.布洛芬注射液将布洛芬药物组合物溶液封装于安瓿瓶中，封口，高温 115-126°C (通常是121°C)下灭菌10-30min，包装、储存。在临床使用时，将其用氯化钠注 射液或者葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液稀释至所需浓度。2.布洛芬输液先将输液瓶、胶塞等物品洗涤灭菌备用；将布洛芬药物组合物溶 液与常规的输液用辅料水溶液混合均勻后灌装于输液瓶中，压塞，高温115-126 (通常是 121°C )下灭菌10_40min，包装、储存。尽管在本领域应用的布洛芬均为布洛芬药物组合物的注射液这一剂型，本专利技术布 洛芬药物组合物溶液并不仅仅限于制备成上述注射制剂，本领域技术人员根据本专利技术的精 神将其制备成其它的注射制剂，例如冻干制剂，也是可以的，这依旧属于本专利技术的范围。相应的，本专利技术还提供了上述布洛芬药物组合物溶液及本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布洛芬药物组合物溶液，包含布洛芬、精氨酸和氨丁三醇。

【技术特征摘要】
一种布洛芬药物组合物溶液，包含布洛芬、精氨酸和氨丁三醇。2.根据权利要求的1的布洛芬药物组合物溶液，所述布洛芬是R-布洛芬、S-布洛芬或 者二者的混合物。3.根据权利要求的1的布洛芬药物组合物溶液，所述精氨酸是L-精氨酸、D-精氨酸或 者二者的混合物。4.根据权利要求1的布洛芬药物组合物溶液，其中布洛芬、精氨酸、氨丁三醇的质量比 例是 1 0.1-10 0.05-5。5.根据权利要求4的布洛芬药物组合物溶液，其中布洛芬、精氨酸、氨丁三醇的质量比 例是 1 0. 2-5 0.1-3。6.根据权利要求5的布洛芬...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝守祝，
申请(专利权)人：北京世纪博康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[]