丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂。具体地，本发明专利技术提供了在以下说明书中所示的大环化合物。这些化合物可以用于治疗丙型肝炎病毒感染。

【技术实现步骤摘要】
丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是一种(+)有义的单链RNA病毒((+)-sense single-stranded RNA)，也是主要引起非甲型、非乙型肝炎的致病因子。HCV感染是 威胁人类健康的问题。例如参见 WO 05/007681 ； WO 89/04669 ； EP 381216 ； Alberti 等人的 J.Hepatology, 31 (增刊 1)，17-24 (1999) ； Alter, J.Hepatology, 31 (增刊 1)， 88-91(1999)；以及 Lavanchy，J.Viral 肝炎，6，35-47(1999)。由HCV感染引起的肝炎因为病毒快速突变和避开固有的免疫反应而很难治 疗。目前仅有的抗-HCV治疗剂是干扰素-α，干扰素-α/病毒唑组合，以及PEG化 的(pegylated)干扰素-α。但是，发现干扰素_ α或干扰素-α /病毒唑组合的持续响 应率<50%，而且病人会很大程度地受到这些治疗剂的副反应影响。例如参见Walker， DDT, 4，518-529(1999) ； Weiland, FEMS Microbial.Rev.，14，279-288(1994)；以及 WO 02/18369。因此，人们仍然需要开发更有效、更易接受的抗HCV药物。病毒复制所需的HCV蛋白酶包含约3000个氨基酸。它包括核壳体蛋白(C)、 包膜蛋白(El和E2)、以及一些非结构蛋白(NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶活性，被认为是病毒复制和感染所必需。这一点通 过黄热病毒NS3蛋白酶的变异降低病毒感染性、以及HCVNS3蛋白酶活性位点的变异完 全抑制了黑猩猩模型中的HCV感染这些现象得以证明。例如参见Chamber等人的Proc. Natl.Acad.Sci.USA 87，8898-8902(1990)以及 Rice 等人的 J.Virol.74 (4) 2046-51 (2000)。 另夕卜，发现所述 HCVNS3 蛋白酶能够在 NS3/NS4a，NS4a/NS4b，NS4b/NS5a，NS5a/ NS5b连接点促进蛋白质水解。因此认为HCV NS3丝氨酸蛋白酶对于病毒复制过程中 四种病毒蛋白质的产生有关。例如参见US 2003/0207861。 因此，所述HCV NS3蛋 白酶是用来治疗HCV感染的一个吸引人的靶标。可能的NS3HCV蛋白酶抑制剂可以 在以下文献中找到WO 02/18369，WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442， WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679，WO 97/43310，US5,990,276, Dunsdon 等人的，Biorg.Med.Chem.Lett. 10，1571-1579(2000)； Llinas-Branet 等人的 Biorg.Med.Chem.Lett.10，2267-2270(2000)；以及 SlaPlante 等人的 Biorg.Med.Chem.Lett. 10，2271-2274(2000)。
技术实现思路
本专利技术是基于以下出人意料的发现，即某些大环化合物能够阻断NS3-4A蛋白 酶活性，降低HCV RNA水平，抑制对其他抑制剂耐受的HCV蛋白酶突变体，并且在血 循环中的半衰期延长。在一个方面，本专利技术涉及下面式⑴的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下结构式的化合物：＊＊＊，其中，Ｒ↓［１］是－Ｈ、－ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［１－１０］杂环烷基、芳基、杂芳基或－Ｚ－Ｒ，或－ＮＨ－Ｚ－Ｒ；其中Ｒ是Ｈ，或者是选自以下的部分：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［１－１０］杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、芳基或杂芳基；Ｚ是－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ’－或－Ｃ（ＮＨ）Ｏ－，Ｒ’是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［１－１０］杂环烷基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［２］是Ｈ，或者是选自以下的部分：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［１－１０］杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、芳基或杂芳基；Ａ是ＣＨ或Ｎ；Ｕ是－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨ（ＣＯ）－、－ＮＨＳＯ－或－ＮＨＳＯ↓［２］－；Ｗ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ－、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－、－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ↓［２］－，ｍ是１，２或３，ｎ是０，１或２；Ｘ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－或－ＯＣＨ↓［２］－；Ｙ是＊＊＊其中，Ｖ和Ｔ各自独立地是－ＣＨ－或－Ｎ－；Ａ↓［１］和Ａ↓［２］各自独立地是选自以下的部分：Ｃ↓［４－１０］环烷基、Ｃ↓［１－１０］杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、芳基或杂芳基，或任选与Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［１－１０］杂环烷基、芳基或杂芳基稠合；Ｒ↓［ｉ］是Ｈ、卤素、硝基、氰基或氨基，或者是...

【技术特征摘要】
1. 一种以下结构式的化合物2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是O。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是CH，W是-CH2CH2_、-OCH2-, -SCH2-或-SOCH2-。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是N，W是-CH2CH2_、-OCH2-,-S CH2-或-SOCH2-。5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，U是-NHS02-。6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，二是双键。7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，Ri是任选被卤素、氨基、CV6烷基或 CV6烷氧基取代的苯基或噻唑基。如权利要求7所述的化合物，其特征在于，9. ο.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，υ是10.CH或N; R1是任选被卤素、氨基、CV6烷基或CV6烷氧基取代的苯基或噻唑基；R11, R111, Riv和Rv各自独立地是H、卤素、硝基、氰基、氨基、CV6烷基、CV6烷氧基、C2_6 烯基或C2_6炔基，或者是选自以下的部分C3,环烷基、C1-10杂环烷基、芳基和杂芳 基，它们各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代卤素、硝基、氰基、氨基、 CV6烷基、CV6烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳基或杂芳基，或与CVltl环烷基、C1,杂 环烷基、芳基或杂芳基稠合。11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，民是-NH-Z-R，其中的Z 是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)C(O)O-或-C(O)C(O)NH-。12.如权利要求11所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振富，李广元，郑沛晴，刘永庆，罗斌，曾国峰，陈治明，金其新，林助強，
申请(专利权)人：太景生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]