用于鉴定前哨淋巴结的方法、化合物和制剂技术

一种用于在病患中鉴定前哨淋巴结的方法，包括ａ）对所述的病患施用包括含有外壳和气体或气体前体的微泡的制剂，所述微泡具有直径为大约０．２５－１５／μｍ的平均颗粒大小，和在１２０ｍｍＨｇ的压力下至少为５０％的压力稳定性，ｂ）容许所 述的微泡在所述的前哨淋巴结中积聚以及ｃ）利用超声波检测所述前哨淋巴结中的所述微泡。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于鉴定前哨淋巴结的方法以及所述方法中使用的化合物和制剂。淋巴系统由始于组织的脉管或导管组成，并且用来将淋巴液体携带至局部的淋巴结，在淋巴结中液体被过滤并经过加工，沿着管道送到邻近的淋巴结，直到该液体到达胸导管，并由此进入血流。进入淋巴管的淋巴液体携带了来自组织的物质和材料，例如抗原、颗粒和细胞。淋巴结通过筛分来加工淋巴液体，结节内部的巨噬细胞通过吞噬作用除去由淋巴液体携带的颗粒和细胞材料。当在组织或器官中发生癌症时，其疏松的基质可容许驱动细胞进入淋巴系统，在淋巴结中截留并生长。在结节中发展的癌症的早期，癌症保持限制在结节中的状态。然而随后，结节沉积物可能生长至完全替代该结节和/或可能下行扩展至邻近的下一个结节。排流目标组织或器官(即，癌性组织)的淋巴结被称为区域性的淋巴结，并且截留癌症的第一个结节被称为前哨淋巴结。肿瘤扩展的模式是很复杂的，如赘生性细胞的转移不仅仅导致赘生性细胞扩展至机体中下一个最接近的结节。这些结节更可能包含前哨淋巴结；然而前哨淋巴结可能在更远的结节组中。这可能由于肿瘤、感染、损伤而发生，或上述的治疗可能阻断直接排流目标组织或器官的淋巴管，而促进异常途径的发展。在过去，在一些情况中已经有常规做法以除去潜在地包藏从肿瘤转移的赘生性细胞的所有淋巴结。高发病速率与该做法相关。因此，开发了几个方法来鉴定和活体检查前哨淋巴结。如果前哨淋巴结没有赘生性细胞，就可避免进一步的淋巴结活体检查和(进一步的)淋巴结解剖。已经通过将标记试剂注射进入产生肿瘤的组织并且追踪标记系统经过淋巴系统的途径来鉴定前哨淋巴结。已经使用可视标记试剂，例如染料来用肉眼可视地检测前哨淋巴结(A.E.Giuliano et al.，Ann.Surg.220，1994，391-401)。这种方法需要有效的外科解剖。除非染色，否则结节与围绕组织是很难区分的，并且遗憾的是该染料具有不可预料的和快速的清除率。US-A-5,732,704公开了利用放射性药物化合物并借助于放射性检测探针定位所述化合物来检测前哨淋巴结的方法。尽管这种化合物具有更延迟的转运，但是患者和医务人员潜在地暴露于有害剂量的电离辐射。放射性同位素也形成环境污染和处理问题。US-A-5,496,536描述了利用直径小于1μm的颗粒并且用不同的成像方式检测那些颗粒的淋巴造影方法。如C.Oussoren等人，BiochimBiophys.Acta 1328，1997，261-272所观察到的，小颗粒吸收进入淋巴毛细管至很高的程度；然而它们只被淋巴结较少地保留下来。这种小颗粒一般较少有效地散射超声波，因此不适于以超声波为基础的淋巴造影术。由于淋巴结较少将它们保留下来，它们的选择性不足以只检测前哨淋巴结，而是可推进到其他的淋巴结。通过WO-A-00/45855和WO-A-00/38579所公开的内容证实了由Oussoren等人所观察到的结果。WO-A-00/38579公开了利用能够在特定的时间范围内优选在小于3小时内迁移到淋巴结的造影剂，并且用适当的检测方式检测所述的造影剂，从而检测前哨淋巴结的方法。为了在该时间范围内迁移，造影剂必须包括直径在0.05和5μm之间的颗粒。WO-A-00/45855公开了利用平均颗粒大小为1-10μm的颗粒造影剂和在淋巴结中检测所述造影剂的成像方式来鉴定前哨淋巴结的方法。如WO-A-00/38579和WO-A-00/45855所列出的，造影剂颗粒的尺寸似乎对所述文件中公开的方法的可操作性具有显著的影响。令人遗憾地是就所使用的造影剂和成像方式而论，所描述的方法操作得不是太好。尽管具有几乎相同的尺寸，用于相同成像方式的不同造影剂表现出显著的差别，因此，在所描述的方法中使用某些造影剂可能导致灵敏度不够。因此，需要可靠的方法来鉴定前哨淋巴结。另外，所述的方法应该是灵敏的、安全的和便于实现的。已经令人惊讶地发现用于在病患中鉴定前哨淋巴结的方法，包括a)对所述的病患施用包括含有外壳和气体或气体前体的微泡的制剂，所述的微泡具有直径为大约0.25-15μm的平均颗粒大小，和在120mm Hg的压力下至少为50％的压力稳定性，b)容许所述的微泡在所述的前哨淋巴结中积聚以及c)利用满足上述标准的超声波成像来检测所述前哨淋巴结中的所述微泡。因此，本专利技术提供用于在病患中鉴定前哨淋巴结的方法，包括a)对所述的病患施用包括含有外壳和气体或气体前体的微泡的制剂，所述的微泡具有直径为大约0.25-15μm的平均颗粒大小，和在120mm Hg的压力下至少为50％的压力稳定性，b)容许所述的微泡在所述的前哨淋巴结中积聚以及c)利用超声波成像来检测所述前哨淋巴结中的所述微泡。在另外的方面，本专利技术涉及用于在病患中鉴定前哨淋巴结的方法，包括利用超声波成像检测先前在所述病患的所述前哨淋巴结中施用的微泡，其中所述的微泡包括外壳和气体或气体前体，具有直径为大约0.25-15μm的平均颗粒大小，和在120mm Hg的压力下至少为50％的压力稳定性。在另一方面，本专利技术涉及用于鉴定前哨淋巴结的微泡，其包括外壳和气体或气体前体，具有直径为大约0.25-15μm的平均颗粒大小，和在120mm Hg的压力下至少为50％的压力稳定性。本专利技术的另一方面是用于鉴定前哨淋巴结的制剂，其包括含有外壳和气体或气体前体，具有直径为大约0.25-15μm的平均颗粒大小，和在120mm Hg的压力下至少为50％的压力稳定性的微泡。本专利技术的另一方面是利用包括外壳和气体或气体前体，具有直径为大约0.25-15μm的平均颗粒大小，和在120mm Hg的压力下至少为50％的压力稳定性的微泡在制备鉴定前哨淋巴结的试剂中的用途。根据本专利技术的微泡在注射后是保持完整无损的。它们不只是容易被淋巴系统和前哨淋巴结吸收，而且它们也保留在前哨淋巴结中，并且保持稳定的状态，因此可提供灵敏有效的超声波检测。在根据本专利技术的方法的步骤a)中，将包括含有外壳和气体或气体前体的微泡的制剂施用于病患。所述的微泡具有直径为大约0.25-15μm的平均颗粒大小和在120mm Hg mm Hg的压力下至少为50％的压力稳定性。在本专利技术的范围中，″病患″是指脊椎动物病患，例如鸟或哺乳动物，并且优选为人。根据本专利技术的微泡和/或制剂应该是生物相容的或非生理有害的或对生物功能有害的，并且其不会导致任何程度的无法接受的毒性，包括过敏反应和疾病状态。本专利技术范围中的微泡包括外壳和气体或气体前体。在本专利技术的范围中，术语″外壳″可以与术语″壁″或″膜″互换地使用，并且是指围绕或限定微泡的物质。外壳可以是一个或多个分子层的形式，优选为单个的单分子层或双分子层(单层)的形式，并且单或双分子层可用来形成一个或多个单或双分子层(寡层或多层)。在多于一个单或双分子层的情况下，单或双分子层优选是同心的。适当地，外壳是从脂类、天然或合成的聚合物质、蛋白质物质、碳水化合物、糖类等或其组合来配制的。在优选的实施方案中，外壳具有总体上为负的或正的净电荷。因此，外壳可包括或由具有过量的负或正电荷的聚合材料或蛋白质材料组成，或外壳可包括或由带负或正电荷的脂类组成。备选地，外壳可包括或由利用产生总的净电荷的带负或正电荷的成分进行结合或表面改性的中性聚合的蛋白质性质的物质或脂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·托内斯，J·奥斯滕森，H·拉斯穆森，L·霍夫，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：