用18-F标记的放射性药物的稳定化制造技术

根据不同药典标准规定的［１８］↑Ｆ的活性浓度的有关限制而使用所选量乙醇可以使一种用［１８］↑Ｆ同位素－标记的ＦＤＧ放射性药物稳定，以防止由于放射性分解而导致的放射化学纯的降解。关于ＦＤＧ的任何熟知的生产方法可能被使用，并且在若干阶段中加入乙醇，优选作为标准水解步骤的一部分。这种特殊的放射性药物广泛用于采用正电子发射断层摄影术的图像诊断。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及为防止一种与18F放射性同位素结合的葡萄糖化合物发生自动放射性分解的稳定化。稳定的化合物可用于采用正电子发射断层摄影术的图像诊断。18F同位素-标记的葡萄糖，2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(以下缩写为FDG)，已经广泛应用于采用正电子发射断层摄影身体扫描技术进行诊断研究的核医学。由于18F同位素短暂的半衰期(109分钟)，本产品必须相对大量地生产以允许从生产设备至给患者服用过程中的衰减。因此，工作轮班通常从午夜开始先为远处医院(通过汽车)制造产品，然后再在清晨为附近医院制造产品。典型的运送时间可以是5-8小时。到达之后，在最终给病人使用之前还可以有另外4小时的延迟。这样，从制造到给病人使用可以经过8-12小时。这是4.4-4.6个半衰期并且使得原始放射浓度必须比使用时实际需要的浓度大20-100倍。如果以相对高的浓度制备，例如，3.7GBq/ml(100mCi/ml)和更高，可观察到由放射引起的FDG分解。这一个过程被认为是放射性分解。它主要由来自18F同位素的致电离辐射与水溶剂以及可能的空气之间相互作用而产生的自由基的氧化而导致。然后这些过程可导致FDG的分解，其可根据减少的放射性化学纯(RCP)定量。RCP可通常以FDG相对于样品中存在的总放射性的活性％形式表示。在制造的最后，FDG通常具有98-100％的RCP。作为放射性分解的结果，一些FDG分子分解导致非FDG放射性物质(主要是游离18F-离子)。如下述实验所表明的，这可以导致RCP在少于12小时内减少至90％以下。由美国药典(USP)建立的FDG质量标准是“不低于90％RCP”。显然地，只要能获得最好的PET摄影质量，它希望尽可能高地保持RCP尽可能长的时间。FDG的制备包括18F标记化合物的合成及纯化。合成涉及18F的氟化步骤其导致FDG的乙酰化衍生物(中间产物)的形成，以及随后的水解步骤，其中保护性乙酰基团被消除从而得到最终产物。水解步骤仅有约10分钟，但是放射性物质的浓度是最终产物的大约5倍之高，导致在其制备过程中显著的FDG中间物的分解。由于累积的放射性杂质在纯化步骤中被除去，中间产物的分解不会直接影响最终产物的RCP。然而，认识到任何分解将导致较低的放射化学产量是很重要的。因此，在水解过程中减少和控制不仅是最终产物还有中间产物的放射性分解是很有用的。为了销售和使用的目的，12小时的贮存能力是一个实用要求。因此，12小时或更长时间后的RCP是一个有用的稳定效应指示剂。总之，改进FDG的稳定性并增加使用时的RCP是制备FDG的一个重要目标。在FDG制备步骤中控制放射分解以提高产品的放射化学产量也很重要。18F标记的FDG的制备至今已是熟知的。信息可以在下列文献中找到1)Fowler et al.，“2-Deoxy-2-Fluoro-D-Glucose for MetabolicStudiesCurrent Status”，Applied Radiation and Isotopes，vol.37，no.8，1986，p663-668；2)Hamacher et al.，“Efficient StereospecificSynthesis of No-Carrier-Added 2--Fluoro-2-Deoxy-D-GlucoseUsing Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitution，”Journalof Nuclear Medicine，vol.27，1986，p235-238；3)Coenen et al.，“Recommendation for Practical Production of Fluro-2-Deoxy-D-Glucose”，Applied Radiation and Isotopes，vol.38，no.8，1987，p605-610(一篇很好的综述)；4)Knust et al.，“Synthesis of18F-2-deoxy-2-fluoro-d-glucose and18F-3-deoxy-3-fluoro-D-glucose withno-carrier-added18F-fluoride，”Journal of Radioanalytic NuclearChemistry，vol.132，no.1，1989，p85+；5)Hamacher et al.，“Computer-aided Synthesls (CAS) of No-carrier-added 2-Fluoro-2-Deoxy-D-GlucoseAn Efficient Automated System for theAminopolyether-supported Nucleophilic Fluorination，”AppliedRadiation and Isotopes，vol.41，no.1，1990，p49-55和6)EP 0 798 307 A1(NKK Plant Engineering Corp.et al.)01/10/97关于“Fluoro-deoxyglucose synthesizer using columns.”关于放射性药物的稳定性，欧洲专利EP 0 462 787公开了一种冷冻/解冻技术以保护用例如153Sm标记的放射性药物乙二胺四亚甲基膦酸(tetraehtylenephosphonic acid)(EDTMP)。比较含有0.9％苯甲醇，5.0％乙醇的溶液以及无保护的空白溶液的放射性降解与时间的关系。苯甲醇溶液的降解起始点推迟了，其后速度是适中的。相反，即使在5.0％的高浓度，乙醇的降解只有轻微的推迟，但其后降解过程的速度比空白溶液的快。使用其它添加剂稳定不同放射性药物在美国专利nos.5,384,113(24.01.95 Deutsch等)；6,027,710(11.02.00 Hagashi等)；6,066,309(23.05.00 Zamara等)和6,261,536(17.07.01 Zamara等)中讨论。自从PET程序要求注射FDG溶液，就有了一种美国药典要求以保持任何有潜在毒性的成分在适当限度范围内。现在，在欧洲药典和美国药典中上述例举的乙醇允许剂量是0.5％(上述用于EDTMP的浓度的十分之一)。此外，一致性要求通过一个或若干有效的极限测试证明。从实用角度，非常希望将任何如此的潜在毒性成分保持在或低于极限值的一半，即，0.25％。由于考虑到化验的不确定性和安全因素，约大于一半极限值的使用要求相当多的测试以很有把握地证明一致性。概述因此，本专利技术的一个目的是增加FDG的稳定性并由此提高使用时产品的RCP。另外一个目的是在FDG制备过程中通过控制辐解作用增加工艺过程的效率。达到这些目的的同时，需要将潜在毒性添加物保持在实用安全限度内。令人惊讶地，这些目的可以在一种18F标记的FDG的水组合物中实现，此组合物在最终产物中混有浓度在实用药典限制的最小范围内的具有有效稳定作用的乙醇。最小有效浓度是在12小时或更长时间内维持90％RCP。当18F活性浓度大约是10GBq/ml时，实验中发现最小有效乙醇浓度是大约本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种放射性药物组合物，含有：在水中具有活性浓度的用［１８］↑Ｆ同位素－标记的ＦＤＧ；和最终产物浓度在最小有效稳定作用数量高至实用药典限定范围内的乙醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：MY基斯勒夫，V塔迪诺，
申请(专利权)人：离子束应用股份有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]