一种头孢妥仑匹酯固体制剂及其制备方法技术

一种头孢妥仑匹酯固体制剂，该制剂中含有头孢妥仑匹酯纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊由头孢妥仑匹酯与载体材料以重量份数比为４～８：１制成的，所述载体材料为黄原胶－丝素蛋白－微粉硅胶组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为１．５～４．５：１：１。本发明专利技术提供的固体制剂及制备方法，其包封率高达９５％以上，它避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种固体制剂及其制备方法，尤其涉及一种头孢妥仑匹酯固体制 剂及其制备方法，属医药

技术介绍
头孢妥仑匹酯，化学名为(_) - (6R，7R) -2，2- 二甲基丙酰氧甲基 7-[ (Z)-2- (2-氨基-4-噻唑基)-2_甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[ (Z)-2- (4-甲基-5-噻 唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯，其结构如下头孢妥仑匹酯是由日本明治制果株式会社研发的，于1994年4月1日首次在日本上 市。其作用机理为抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白(PBP)的亲和性高，发 挥杀菌性作用。本品在日本的批准适应症为治疗各种感染症如呼吸道、皮肤感染、尿路感 染等。头孢妥仑匹酯不良反应有，过敏反应皮疹，瘙痒，荨麻疹和发热等；消化系统恶 心，呕吐，腹泻等；血液系统嗜酸性粒细胞增多症，白细胞减少症等；肾功能偶见BUN及 血清肌酐上升；肝功能有时出现G0T，GPT，A1-P上升。此外，头孢妥仑匹酯长期使用可引起 非敏感性微生物的过度生长，改变肠道正常菌群，诱发二重感染，尤其是伪膜性结肠炎。因 此患有胃肠道疾病，尤其是肠炎病人应慎用头孢妥仑匹酯。鉴于头孢妥仑匹酯的临床应用广泛，研究开发头孢妥仑匹酯新型制剂，提高患者 顺应性，减少甚至杜绝不良反应，提高临床使用安全性，是头孢妥仑匹酯临床应用比较迫切 的需求。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服已有技术之缺陷、提供一种头孢妥仑匹酯固体 制剂，该制剂具有能够显著提升药物顺应性、减少不良反应等特点。此外，本专利技术还要提供 该制剂的制备方法。本专利技术所述问题是由以下技术方案实现的一种头孢妥仑匹酯固体制剂，该制剂中含有头孢妥仑匹酯纳米微囊和药用辅料，所述 纳米微囊由头孢妥仑匹酯与载体材料以重量份数比为4 8 :1制成的，所述载体材料为 黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为1. 5 4. 5 :1 :1。上述头孢妥仑匹酯固体制剂，所述黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为 4. 2 1 :1ο上述头孢妥仑匹酯固体制剂，所述药用辅料为稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及 助流剂。上述头孢妥仑匹酯固体制剂，所述头孢妥仑匹酯固体制剂的剂型为片剂、胶囊剂、 干混悬剂或颗粒剂。一种制备上述头孢妥仑匹酯固体制剂的方法，它按如下步骤进行A将黄原胶与丝素蛋白按重量份数比例混合后，于55 60°C条件下搅拌熔融并保温， 边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；B按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3 :1 :8的比例制得 微乳，向乳液中加入头孢妥仑匹酯，置于40 60°C水浴中；C在微乳中加入步骤A所得组合物，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用质量浓度 10%的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8. 0 10. 0，加入适量甲醇，恒温反应1 2小 时；D将反应液降温至0°C，加入反应液体积0. 08 0. 125倍的戊二醛继续搅拌30分钟， 再缓慢升温至40 60°C，加冰醋酸至pH的值为2. 0 4. 0，得到悬浊液； E静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。上述制备头孢妥仑匹酯固体制剂的方法，所述步骤A中搅拌熔融并保温的温度为 57 0C ；所述步骤B中水浴温度为50°C ；所述步骤C中反应液的pH值为9. 0 ；恒温反应1. 5小时；所述步骤D中戊二醛用量为反应液体积的0. 1倍，缓慢升温至50°C，冰醋酸调pH值为3. 0。本专利技术所提供的头孢妥仑匹酯固体制剂以黄原胶_丝素蛋白_微粉硅胶组合物 为包裹材料，通过考察黄原胶_丝素蛋白_微粉硅胶的使用比例、熔融温度、保温措施以及 各种因素对制剂的影响，确定了制备条件黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为 1. 5 4. 5 :1 :1，熔融温度55 60°C并保温备用；复凝聚pH值为8. 0 10. 0 ；复凝聚时间 为1 2小时；交联剂的量为反应液体积0. 08 0. 125倍；交联时间为30分钟。尤其当 黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为4.2 :1 :1，熔融温度57°C并保温备用；复凝聚 PH值为9. 0 ；复凝聚时间为1. 5小时；交联剂的量为反应液体积0. 1倍；交联时间为30分钟 时，包封率更是达到95%以上。避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1头孢妥仑匹酯的固体制剂的制备(1)将黄原胶15g、丝素蛋白IOg混合后，于55°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢 加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、异丁醇5ml、乙酸乙酯40ml制得微乳，向乳液中加入头孢妥仑匹酯140g，置于40°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)中所得的组合物，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用10%的 NaOH溶液调节该反应液的pH值为8. 0，加入适量甲醇，恒温反应1小时；(4)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0.08倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢 升温至40°C，加冰醋酸至pH值为2. 0，得到悬浊液；(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。实施例2头孢妥仑匹酯的固体制剂的制备(1)将黄原胶45g、丝素蛋白IOg混合后，于60°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢 加入微粉硅胶I0g，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、异丁醇40ml、乙酸乙酯320ml制得微乳，向乳液中 加入头孢妥仑匹酯520g，置于60°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)所得的组合物，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用10%的 NaOH溶液调节该反应液的pH值为10. 0，加入适量甲醇，恒温反应2小时；(4)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓 慢升温至60°C，加冰醋酸至pH值为4. 0，得到悬浊液；(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。实施例3头孢妥仑匹酯的固体制剂的制备(1)将黄原胶25g、丝素蛋白IOg混合后，于58°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢 加入微粉硅胶I0g，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、异丁醇20ml、乙酸乙酯160ml制得微乳向乳液中加 入头孢妥仑匹酯270g，置于50°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)所得组合物，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用10%的NaOH 溶液调节该反应液的PH值为9. 0，加入适量甲醇，恒温反应1. 5小时；(4)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢 升温至50°C，加冰醋酸至pH值为3. 0，得到悬浊液；(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。将上述1 3实施例中所得的头孢妥仑匹酯纳米微囊通过干法或湿法制粒与稀释 剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及助流剂等药用辅料混合均勻制成颗粒剂、干混悬剂或压片或 装入胶囊。实施例4头孢妥仑匹酯的干本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢妥仑匹酯固体制剂，其特征在于，该制剂中含有头孢妥仑匹酯纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊由头孢妥仑匹酯与载体材料以重量份数比为４～８：１制成的，所述载体材料为黄原胶－丝素蛋白－微粉硅胶组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为１．５～４．５：１：１。

【技术特征摘要】
一种头孢妥仑匹酯固体制剂，其特征在于，该制剂中含有头孢妥仑匹酯纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊由头孢妥仑匹酯与载体材料以重量份数比为4～81制成的，所述载体材料为黄原胶 丝素蛋白 微粉硅胶组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为1.5～4.511。2.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的 重量份数比为4. 2:1:1。3.根据权利要求2所述的固体制剂，其特征在于，所述药用辅料为稀释剂、崩解剂、黏 合剂、润滑剂及助流剂。4.根据权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，所述头孢妥仑匹酯固体制剂的剂型 为片剂、胶囊剂、干混悬剂或颗粒剂。5.一种制备如权利要求1、2、3或4所述的固体制剂的方法，其特征在于，它按如下步骤 进行A.将黄原胶与丝素蛋白按重量份数比例混合后，于55 60°C条件下搅拌熔融并保温， 边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；B.按照丙氧基化...

【专利技术属性】
技术研发人员：高志峰，董新明，刘磊，
申请(专利权)人：石药集团欧意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]