一种制剂，其包含：ｉ）非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物以及任选的其他活性物质；ｉｉ）包含至少一种肠溶性粘合剂的粘合剂组分；以及任选ｉｉｉ）其他生理可接受的赋形剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂、用于制备、特别是通过熔体挤出制备所述制剂的方法，以及这些制剂用于口服施用非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的用途。非诺贝特是众所周知的脂质调节剂，其已长期投入市场。非诺贝特一般口服施用。在其吸收后，非诺贝特在体内被代谢为非诺贝酸，其中所述吸收已知发生于十二指肠和胃肠道的其他部位。实际上，非诺贝酸代表非诺贝特的活性成分，或者换句话说，非诺贝特是所谓的前体药物，其在体内被转化为活性分子即非诺贝酸。在口服施用非诺贝特后，在血浆中仅发现非诺贝酸。已知非诺贝特几乎不溶于水，这要求特殊的药物制剂，以保证良好的生物利用度、特别是在口服施用后。因此，非诺贝特已经被制备成各种不同的制剂，参见WO 00/72825和其中给出的引用文献，如US-A 4,800,079、US-A 4,895,726、US-A 4,961,890、EP-A 0793958和WO 82/01649。其他非诺贝特制剂描述于WO 02/067901和其中给出的引用文献，如US-A6,074,670和US-A 6,042,847。目前市场上的产品基于在胶囊和/或片剂中包含微粉化药物物质(TRICOR)的制剂。但是，由于非诺贝特在水中的不溶解性，所述物质从制剂释放过程中存在再结晶的趋势。这可能降低药物的生物利用度。因此，本专利技术的目的是提供一种使非诺贝酸可充分利用并在吸收前防止非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物再结晶的制剂。该目的通过这样一种制剂实现，其包含包埋于肠溶性粘合剂中的非诺贝酸、其生理可接受的盐或生理可接受的衍生物。因此，本专利技术涉及制剂、优选固体制剂，其包含i)非诺贝酸或其生理可接受的盐或衍生物以及任选的其他活性物质；ii)包含至少一种肠溶性粘合剂的粘合剂组分；以及任选iii)其他生理可接受的赋形剂。对于本专利技术，术语“制剂”意味着基本上由组分i)、ii)及任选iii)组成的混合物。根据本专利技术，术语“非诺贝酸”指式I的2--2-甲基-丙酸。 在本专利技术情况下，生理可接受的盐优选是碱加成盐。碱加成盐包括与无机碱的盐，例如金属氢氧化物或碱金属、碱土金属或过渡金属的碳酸盐；或与有机碱的盐，例如氨；碱性氨基酸如精氨酸和赖氨酸；胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、1-氨基-2丙醇、3-氨基-1-丙醇或六亚甲基四胺；具有4-6个环碳原子的饱和环状胺，如哌啶、哌嗪、吡啶和吗啉；和其他有机碱，例如N-甲基葡糖胺、肌酸和氨基丁三醇，和季铵化合物如四甲基铵等。优选的与有机碱的盐是与氨基酸形成的盐。优选的与无机碱的盐是与Na、K、Mg和Ca阳离子形成的盐。在本专利技术中，生理可接受的衍生物优选是在体内可再转化为游离羧酸的羧酸衍生物。由此，优选的非诺贝酸的生理可接受衍生物是非诺贝酸的前体药物。所述前体药物的体内转化可在前体药物于通过期间经历的生理条件下发生，或其可以涉及接受所述前体药物作为底物的酶、特别是酯酶的裂解。根据本专利技术的生理可接受的衍生物特别是式II的非诺贝酸衍生物 其中R代表OR1、-NR1R2、-NH-亚烷基-NR1R2或-O-亚烷基-NR1R2，R1和R2彼此相同或不同且代表氢原子、烷基、烷氧基烷基、烷酰氧基烷基(alkoyloxyalkyl)、烷氧基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三烷基铵烷基、环烷基、在芳族残基上被一个或多个卤素、甲基或CF3基团取代的芳基烷基或芳基，或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-7元脂族杂环基团，该杂环基团可以包含第二个选自N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个卤素、甲基和/或CF3基团取代。特别优选的生理可接受的衍生物是非诺贝酸酯，即其中R代表OR1且R1不是氢的式II衍生物。这些酯特别包括式II衍生物，其中-OR1中的R1代表具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、由具有1-6个碳原子的亚烷基和苯基组成的苯基烷基、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧羰基和二甲氨基乙基。根据本专利技术特别优选的是非诺贝酸的烷基酯。根据一种特定的实施方案，本专利技术涉及包含i)非诺贝酸1-甲基乙基酯(异丙基酯)即非诺贝特(INN)的制剂。本专利技术制剂的活性物质组分i)包括非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物。这些形式的混合物是可能的，但仅在某些情况下被考虑。出于简化的原因，这部分活性物质在下文被称为非诺贝酸内容物。除非诺贝酸内容物之外，所述制剂的组分i)可包含其他活性物质，特别是具有与非诺贝酸相同作用的那些，例如其他脂质调节剂，如其他的贝特类(fibrates)，例如苯扎贝特、环丙贝特和吉非贝齐；或他汀类，例如洛伐他汀、美维诺林、普伐他汀、氯伐他汀、阿伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)、美伐他汀、罗素他汀(rosuvastatin)、velostatin、辛伐他汀(synvinolin)、斯伐他汀(simvastatin)、西立伐他汀和许多其他在例如WO 02/067901和其中相应的引用文献中提到的以及其他类型的有利的活性物质，所述专利与引用文献的内容在此引用作为参考。本专利技术的一项实施方案包括单一药物产品，其中包含的活性物质组分i)基本上由非诺贝酸或非诺贝酸的生理可接受盐或非诺贝酸的生理可接受衍生物或其混合物组成。活性物质组分、特别是非诺贝酸内容物一般构成所述制剂的5-60重量％、优选7-40重量％且尤其是10-30重量％。除非另有说明，重量％数据一般基于制剂的总重量。根据本专利技术，术语“基本上”一般指至少90％、优选至少95％且尤其至少98％的百分比。本专利技术制剂的制剂基质包含生理可接受的赋形剂，即至少一种粘合剂和任选其他生理可接受的赋形剂。生理可接受赋形剂是已知可用于制药
和相邻领域的那些，尤其是在相关药典(例如DAB、Ph.Eur.、BP、NF、USP)列举的那些以及其性能不削弱生理应用的其他辅助剂(赋形剂)。本专利技术制剂的粘合剂组分还可理解为至少部分形成粘合剂骨架(matrix)、特别是聚合物骨架的粘合剂，其中活性物质被包埋在所述骨架中。用于本专利技术目的的粘合剂特别地为固体可熔化溶剂。所述粘合剂骨架特别用于吸收并尤其是溶解至少部分活性物质组分、尤其是非诺贝酸内容物。为此，所述粘合剂还特别是一种溶剂。关于分子分散体和溶解形式的活性物质，也可以称之为活性物质在所述粘合剂中的固溶体，所述粘合剂为晶体形式或优选为无定形形式。有利地在使用条件下，也就是说特别是在生理条件下，所述粘合剂组分优选在含水介质中至少部分溶解或溶胀。肠溶性粘合剂可定义为下述粘合剂其溶解性或溶胀性随pH提高而提高，反之亦然。特别优选的是下述粘合剂在pH为5-9、有利地6-8、更有利地6.5-7.5的水性介质中至少部分溶解或溶胀。在本说明书的范围内，含水介质包括水和水与其他组分的混合物，其中所述混合物中包含至少50重量％、优选至少70重量％、尤其至少90重量％的水。含水介质特别包括体液如消化道液体，例如胃液、肠液和唾液、血液；在药物领域用于药物配剂的含水媒介，例如可口服或胃肠外施用的媒介，如饮用水或注射用水。溶胀指固体、例如本专利技术固体制剂的体积和/或形态在暴露于液体、蒸气和气体中时发生改变的过程。可溶胀或溶解特别地为主要本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·罗森波格，M·德根哈特，J·布赖滕巴赫，T·L·赖兰，K·C·马什，
申请(专利权)人：阿伯特有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：
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