吡咯并嘧啶Ａ２ｂ选择性拮抗剂化合物，它们的合成及用途，一种具有下面结构的化合物，其中Ｒ１为取代或未取代的烷基，其中取代基为羟基，二羟基，羰基，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ，－ＮＲａＲｂ，－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ，－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ，或－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ；Ｒ２为氢或取代或未取代的烷基，其中取代基为羟基，二羟基，羰基，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ，－ＮＲａＲｂ，－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ，－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ，或－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ，或Ｒ１，Ｒ２和Ｎ一起形成取代的哌嗪，取代的氮杂环丁烷，或吡咯烷环，其被－（ＣＨ２）２ＯＨ或－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ所取代；Ｒ３为取代或未取代的苯基或５－６元杂环，其中取代基为卤素，羟基，氰基，（Ｃ１－Ｃ１５）烷基，（Ｃ１－Ｃ１５）烷氧基，或－ＮＲａＲｂ；Ｒ４为氢或取代的或未取代的（Ｃ１－Ｃ１５）烷基；Ｒ５为－（ＣＨ２）ｍＯＲ６，－ＣＨＮＯＲ７，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，－（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０，－（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物，它们的合成及用途本申请是PCT国际申请日为2002年12月20日，PCT国际申请号为PCT/ US02/40890、中国国家申请号为02828272. 8、专利技术名称为《吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化 合物，它们的合成及用途》的申请的分案申请。本申请要求于2001年12月20日提交的美国临时申请60/343，443的权益，在此 引入其全部内容作为参考。贯穿本申请，通过全部引用的方式参考各种出版物。本申请在此将这些出版物的 全部内容引入，以更充分地描述对于本领域的技术人员到这里描述和要求的本专利技术的日期 之前已知的现有技术。
技术介绍
腺苷为一种大量生理活性的普遍存在的介质，特别是在心血管和神经系统 中。腺苷的作用好象是由特异性的细胞表面受体蛋白质来介导。腺苷调节不同的生 理功能，包括镇静诱导，血管舒张，心率和收缩性的抑制，血小板聚集性的抑制，糖原异 生的刺激和脂解的抑制。除了其对于腺苷酸环化酶的作用外，腺苷还表现出打开钾通 道，降低钙通道的通量，和抑制或刺激磷酸肌醇通过受体介导机理来更新(参考例如 C.E.Muller 禾口 B. Stein Adenosine Receptor Antagonists !Structures and Potential TherapeuticAppIications, Current Pharmaceutical Design, 2 :501 (1996)禾口 C. Ε. Muller A1-Adenosine Receptor Antagonists, Exp. Opin. Ther. Patents 7(5) 419(1997))。腺苷受体属于嘌呤受体超家族，目前将其细分SP1(腺苷)*P2(ATP，ADP，和其它 核苷酸)受体。对于核苷腺苷，迄今为止从包括人类的各种物种中克隆了四种受体亚型。两 种受体亚型(A1和A2a)显示纳摩尔(nanomalor)范围的腺苷亲和力，而另两种已知的亚型 A2b和A3是低亲和力受体，其对于腺苷的亲和力为低微摩尔范围。A1和A3腺苷受体的活化 可以导致腺苷酸环化酶活性的抑制，而A2a和A2b的活化引起腺苷酸环化酶的刺激。已经开发了少数的A1拮抗剂用于治疗认知疾病，肾衰竭和心律失常。已经 建议了 A2a拮抗剂可以有益于受帕金森病(帕金森氏病)困扰的患者。特别是考虑到 对于局部传递的潜力，腺苷受体拮抗剂对于治疗变应性炎症和哮喘是有价值的。可得 到的信息(例如，Nyce&Metzger “ DNA antisenseTherapy for Asthma in anAnimal Model Nature (1997) 385 :721_5)表明在此病理生理范围内，A1拮抗剂可以阻止呼吸上 皮细胞下的平滑肌的收缩，而A2b或A3受体拮抗剂可以阻止肥大细胞脱粒，减轻组胺和其它 炎性介质的释放。已经贯穿胃肠道，特别在是结肠和肠内上皮细胞中发现了 A2b受体。建议 7 A2b 受体介导 cAMP 响应(Strohmeier 等，J. Bio. Chem. (1995) 270 :2387_94)。A2b受体还涉及了广泛多样的生理活性，由此提示有关紊乱的治疗可以通过封闭 A2b受体进行。例如，A2b受体位点在肥大细胞的脱粒中起重要作用，因而用于治疗哮喘，心肌 再灌注伤害，过敏性反应，其包括但不限于鼻炎，毒叶藤诱导的反应，荨麻疹，硬皮病关节 炎，其它自身免疫疾病和炎性肠病(Gao, Z.等，J.Biol. Chem. (1999)，274 (9) =5972-5980, Linden, J.等，Life Sciences (1998)，62 (17-18) 1519-1524 和于 2000 年 9 月 12 日授权的美国专利6，117，878)。A2b受体也显示对心脏成纤维细胞生长的抑制，由此提示它们可以 预防与高血压，心肌梗塞和心肌缺血再灌注有关的心脏重塑(remodeling) (Dubey, R.K等， Hypertension(2001)，37 :716-721)，在淋巴细胞活化中介导腺苷的作用(Mirabet, M.等， J. Cell. Sci. (1999)，112(4) :491_502)，调节血管舒张和生长(Ralevic, V.和 Burnstock， G.，Pharmacol. Rev. (1998)，50 (3) :413_492，Corset, V.等，Nature (2000)，407 (6805) 747-750，和 Haynes，J. Jr.等，Am. J. Physiol. (1999)，276 (6) :H1877_83)，参与人体内脏 的神经反射(Christofi, F. L.等，J Comp. Neurol. (2001)，439 (1) :46_64)，和调节视网膜 血管生成_由此提示A2b拮抗剂在治疗与异常新血管生成有关的疾病如糖尿病性视网膜病 和早产儿视网膜病中的应用(Grant, Μ. B.等，Invest. Opthalmol. Vis. Sci. (2001) ,42(9) 2068-2073)。它们还涉及肠健康状况和分泌和神经传递和神经分泌的调节(Feoktistov， I.和 Biaggioni，I.，Pharmacol. Rev. (1997) ,49 (4) :381_402)。A2b受体还与Gs/Gq信号偶联，所述的Gs/Gq信号已经显示涉及细胞转化如细胞 侵入(Faivre，K.等，Molecular Pharmacology (2001), 60 :363_372 和 Regnauld，K.等， Oncogene (2002), 21 (25) =4020-4031)，由此建议可以用A2b拮抗剂进行癌症的治疗。还显示腺苷受体存在于各种哺乳动物的视网膜中，所述的哺乳动物包括牛，猪， 猴，大鼠，豚鼠，小鼠，兔和人(参见Blazynski 等，DiscreteDistributions of Adenosine Receptors in Mammalian Retina, Journal ofNeurochemistry,第 54 卷，第 648-655 页(1990) ；Woods 等，Characterizationof Adenosine A1-Receptor Binding Sites in Bovine Retinal Membranes, Experimental Eye Research,第 53 卷，第 325-331 页(1991)； 禾口 Braas ·，Endogenous adenosine and adenosine receptors localized to ganglion cells ofthe retina, Proceedings of the National Academy of Science,第 84 卷，第 3906-3910页(1987))。最近，Williams报道了培养的人视网膜细胞系中腺苷转运部位的观 察(WilliamsNucleoside Transport Site本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
US 2001-12-20 60/343,443化合物N (2 {6 [4 (4 氯苯基) 哌嗪 1 羰基] 2 苯基 7H 吡咯并[2，3 d]嘧啶 4 基氨基} 乙基)乙酰胺，或其药用盐。2.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药用载体。3...
【专利技术属性】
技术研发人员：AL卡斯特利亚诺，B麦吉本，AG施泰尼希，
申请(专利权)人：OSI药物公司，
类型：发明
国别省市：US
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