C-FMS激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及抑制蛋白酪氨酸激酶（尤其是ｃ－ｆｍｓ激酶）的式（Ⅰ）化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐，其中Ａ、Ｘ、Ｒ↑［２］和Ｗ在本说明书中描述。本发明专利技术还提供用式（Ⅰ）化合物治疗自身免疫性疾病和伴有炎性成分疾病的方法；治疗卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞性白血病和非小细胞肺癌的转移的方法；以及治疗疼痛的方法，包括肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、或者内脏疼痛、炎症疼痛和神经疼痛；以及治疗骨质疏松症、佩吉特氏病和其它其中骨再吸收介导的病态的疾病（包括关节炎、修复术失败、溶骨肉瘤、骨髓瘤和肿瘤转移至骨）的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】C-FMS激酶抑制剂
技术介绍
本专利技术涉及功能为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新化合物。更具体 地讲，本专利技术涉及功能为c-fins激酶抑制剂的新化合物。蛋白激酶是可用作信号转导途径的关键成分的酶，其通过将5'-三磷酸腺苷(ATP)中的末端磷睃基团催化转移至蛋白质的酪氨酸、丝 氨酸和苏氨酸的羟基发挥作用。因此，蛋白激酶抑制剂和底物是评 估蛋白激酶激活的生理结果的有价值的工具。已证明哺乳动物中正 常或突变蛋白激酶的过度表达或不当表达在很多疾病(包括癌症和糖 尿病)的发展中发挥重要作用。可将蛋白激酶分为两类优先为磷酸化酪氨酸残基的一类(蛋白 酪氨酸激酶)和优先为磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的 一类(蛋白丝氨 酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶具有从刺激细胞生长和分化到阻止 细胞增殖范围内的不同功能。可将它们归类为受体蛋白酪氨酸激酶 或细胞内蛋白酪氨酸激酶。受体蛋白酪氨酸激酶具有细胞外配体结 合域和带有内在酪氨酸激酶活性的细胞内催化域，可将受体蛋白酪 氨酸激酶分为20个亚家族。表皮生长因子("EGF")家族的受体酪氨酸激酶，包括HER-1、 HER-2/neu和HER-3受体，包括细胞外结合域、跨膜域和细胞内胞 质催化域。受体结合导致引发多种细胞内酪氨酸激酶依赖性磷酸化 过程，其最终导致胂瘤基因转录。乳腺、结肠直肠和前列腺癌与该 受体家族关联。胰岛素受体("IR")和胰岛素样生长因子I受体("IGF-1R")在 结构和功能上相关，但发挥不同的生理作用。IGF-1R过度表达与乳 腺癌相关。血小板衍生的生长因子("PDGF")受体介导包括增殖、迁移和 存活的细胞反应，其包括PDGFR、干细胞因子受体(c-kit)和c-fins。 这些受体与诸如动脉粥样硬化、纤维变性和增殖性玻璃体视网膜病 变的疾病关联。成纤维细胞生长因子("FGR")受体由四种受体组成，它们负责 血管生成、肢翼向外生长以及多种细胞类型的生长和分化。血管内皮生长因子("VEGF")是一种有效的内皮细胞有丝分裂 原，其由多种肿瘤(包才舌卵巢癌)高量产生。将VEGF的已知受体称为 VEGFR-1 (Flt-1)、 VEGFR-2(KDR)、 VEGFR-3 (Flt-4)。在血管内皮 和造血细胞中已鉴定出相关组别的受体，tie-l和tie-2激酶。VEGF 受体与血管发生和血管生成关联。也将细胞内蛋白酪氨酸激酶称为非受体蛋白酪氨酸激酶。现已 鉴定出超过24种的这类激酶，将其分为ll个亚家族。丝氨酸/苏氨 酸蛋白激酶，如细胞蛋白酪氨酸激酶，主要是细胞内的。糖尿病、血管发生、牛皮辨、再狹窄、眼病、精神分裂症、类 风湿性关节炎、心血管疾病和癌症是与异常蛋白酪氨酸激酶活性有 关的病症的实例。因此，存在着对选择性的和有效的小分子蛋白酪 氨酸激酶抑制剂的需求。美国专利号6,383,790、 6,346,625、 6,235,746、 6,100,254和PCT国际申请WO 01/47897、 WO 00/27820和WO 02/068406表现出对合成这些抑制剂的最近尝试。专利技术概述本专利技术通过提供c-fms激酶的有效抑制剂来满足目前对选择性和 有效性蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。本专利技术涉及式I的新化合物或 其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐其中A是苯基或吡咬基，其各自可被氯代、氟代、曱基、-N3、 -NH2、 -NH(烷 基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-O(烷基)或4-氨基苯基之一取代；W是吡咯基(包括lH-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、异嗨 唑基、噁唑基、1，2,4-三唑基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任 何基团可通过任何碳原子连接，其中所述吡咯基、咪唑基、异 嗨唑基、嗯唑基、1，2,4-三唑基或呋喃基可含有一个连接于任何 其它碳原子的-Cl、 -CN、 -N02、 -01^或-。？3取代基；W是环烷基(包括环己烯基、环戊烯基)、噻吩基、二氢亚磺酰代吡喃 基、苯基、呋喃基、四氢吡啶基或二氢吡喃基，其中任何基团 可独立被一或两个下列基团取代氯代、氟代和C(w)烷基(包括 4，4-二曱基环己烯基、4-曱基环己烯基、2-曱基噻吩基、3-曱基 噻吩基)，前提是四氢吡啶基通过碳-碳键连接于A环上；X是D2 D3H3C或Z是CH或N;D1和D2各自是氢或者结合在一起形成连接于氧的双键; D3和04各自是氬或者结合在一起形成连接于氧的双键;D5是氢或-013，其中所述-CH3可相对定向为顺式(矽")或反式(朋")； Ra和Rb独立是氬、环烷基、卣代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或 杂芳烷基；E是N、 S、 O、 SO或S02,前提是如果同时满足下列三个条件Qa 不存在，Qb不存在，以及Fe是氨基或环氨基，其中与E的连接 点是N,则E不可以是N;Qa为不存在、-CH2-、 -012012-或C(O);Qb为不存在、-NH- 、 -CH2- 、 -(^12012-或C(O),前提是如果Qa是C(O)， 则Qb不可以是C(O),另一前提为如果E是N且Qa不存在，则Qb不可以是-NH-,进一步的前提是如果W是氨基或环氨基，其 中与Qb的连接点是N,则Qb不可以是-NH-;R3是氢、苯基、羟基烷基氨基(包括2-羟基乙氨基)、(羟基烷基)2氨 基、羟基烷基(烷基)氨基(包括l-幾基乙-2-基(曱基)氨基)、烷基 絲(包括曱氨基)、絲烷基(包括2-氨基异丙基)、二羟基烷基(包 括l,3-二羟基异丙基、1,2-二羟基乙基)、烷氧基(包括曱氧基)、 二烷基氨基(包括二曱絲)、羟基烷基(包括l-羟基乙-2-基)、-COOH、 -CONH2、 -CN、 -802國烷基-114(包括國802013)、誦朋2或 .者包含至少一个杂原子N并可任选包含另外的选自S、 S02、 N 和O的杂部分(heteromoiety)的5或6元环，且所述5或6元环 可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的(包括哌啶基、吗啉基、 咪唑基和吡啶基)，其中所述5或6元环中的芳族氮可以作为N-氧化物(包括吡啶基N-氧化物)存在，且所述5或6元环可被曱 基、卣素、烷基氨基或烷氧基任选取代(包括l-曱基咪唑基)；R3 还可以不存在，前提是当E是氮时，W不存在；R"是氢、-OH、烷氧基、羧基、碳酰M或氨基甲酰基。式I化合物是c-fms蛋白酪氨酸激酶的特别有效的抑制剂。 本专利技术还涉及通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物而在哺乳动物中抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。专利技术详述本专利技术涉及式I的新化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接收的盐A是苯基或吡啶基，其各自可被氯代、氟代、曱基、-N3、 -NH2、 -NH(烷 基)、-N(烷基)2、國S(烷基)、画O(烷基)或4-氨基苯基之一取代；W是吡咯基(包括lH-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、异嗨 唑基、嚼唑基、1,2,4-三唑基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任 何基团可通过任何^f、子连接，其中所述吡咯基、咪唑基、异 嗨唑基、嗨唑基、1,2,4-三唑基或呋喃基可含有一个连接于任何 其它碳原子的-Cl、 -CN、 -N02、 -OMe或-CF3取代基；W是环烷基(包括环己烯基、环戊烯基)、噻吩基、二氢亚磺酰代吡喃 基、苯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的新化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接收的盐：　＊＊＊　Ⅰ　其中　Ａ是苯基或吡啶基，其各自可被氯代、氟代、甲基、－Ｎ↓［３］、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（烷基）、－Ｎ（烷基）↓［２］、－Ｓ（烷基）、－Ｏ（ 烷基）或４－氨基苯基之一取代；　Ｗ是吡咯基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、１，２，４－三唑基或呋喃基，其中任何基团可通过任何碳原子连接，其中吡咯基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、１，２，４－三唑基或呋喃基可含有一个连接于任何其它碳原子的－Ｃｌ 、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＯＭｅ或－ＣＦ↓［３］取代基；　Ｒ↑［２］是环烷基、噻吩基、二氢亚磺酰代吡喃基、苯基、呋喃基、四氢吡啶基或二氢吡喃基，其中任何基团可独立被一或两个下列基团取代：氯代、氟代和Ｃ↓［（１－３）］烷基，前提是四氢 吡啶基通过碳－碳键连接于Ａ环上；　Ｘ是　＊＊＊　Ｚ是ＣＨ或Ｎ；　Ｄ↑［１］和Ｄ↑［２］各自是氢或者结合在一起形成连接于氧的双键；　Ｄ↑［３］和Ｄ↑［４］各自是氢或者结合在一起形成连接于氧的双键；　Ｄ↑［５ ］是氢或－ＣＨ↓［３］，其中所述－ＣＨ↓［３］可相对定向为顺式或反式；　Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］独立是氢、环烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基；　Ｅ是Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］，前提是如果同时满足下列三个条件：Ｑ ↓［ａ］不存在，Ｑ↓［ｂ］不存在，以及Ｒ↑［３］是氨基或环氨基，其中与Ｅ的连接点是Ｎ，则Ｅ不可以是Ｎ；　Ｑ↓［ａ］为不存在、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或Ｃ（Ｏ）；　Ｑ↓［ｂ］为不存在、－ＮＨ－、－ＣＨ↓［２］ －、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或Ｃ（Ｏ），前提是如果Ｑ↓［ａ］是Ｃ（Ｏ），则Ｑ↓［ｂ］不可以是Ｃ（Ｏ），且另一前提为如果Ｅ是Ｎ且Ｑ↓［ａ］不存在，则Ｑ↓［ｂ］不可以是－ＮＨ－，进一步的前提是如果Ｒ↑［３］是氨基或环氨基，其中与Ｑ↓［ｂ］的连接点是Ｎ，则Ｑ↓［ｂ］不可以是－ＮＨ－；　Ｒ↑［３］是氢、羟基烷基氨基、（羟基烷基）↓［２］氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＮ、－ＳＯ↓［２］－烷基－Ｒ↑［４］ 、－ＮＨ↓［２］或者包含至少一个杂原子Ｎ并可任选包含另外的选自Ｓ、ＳＯ↓［２］、Ｎ和Ｏ的杂部分的５或６元环，且所述５或６元环可...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CR伊利格，SK巴伦泰恩，陈锦生，S米加拉，MJ鲁多尔夫，MJ沃尔，K威尔逊，R德斯亚莱斯，C莫洛伊，C曼泰，C弗洛尔斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]