通式（Ｉ）的肽：Ｒ１ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－Ｒ２、其立体异构体、其混合物或其化妆品上或药学上可接受的盐，获得它们的方法，含有它们的化妆品组合物或药物组合物，和它们用于治疗和／或护理由基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）过表达或ＭＭＰ活性增加引起的皮肤、粘膜和／或头皮的那些病症、疾病和／或病状的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能抑制基质金属蛋白酶(MMP)活性的肽，和涉及含有所述肽的化妆 品组合物或药物组合物，所述肽可用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮，优选地用 于治疗和/或护理MMP过表达或MMP活性增加引起的皮肤、粘膜和/或头皮的那些病 症、疾病和/或病状。
技术介绍
皮肤由两层组成表皮和真皮。外层是主要由角质形成细胞、黑素细胞和格汉 斯细胞组成的表皮，它的基本功能是保持体内水分，充当防御有害化学物质及病原体物 质的屏障，并进行细胞更新过程。由成纤维细胞、脂肪细胞和巨噬细胞形成的内层真皮 通过基膜与表皮紧密相连，它含有许多提供触觉和温度感觉的神经末梢。真皮还容纳毛 囊、汗腺、皮脂腺、顶泌腺和血管，它的主要功能之一是保持皮肤的弹性和外观。真皮还包括细胞外基质，细胞外基质由一组主要功能是保持皮肤结构的胞外蛋 白(纤维蛋白、糖蛋白和蛋白多糖)形成。正确的组织功能和发育取决于细胞外基质的正 确形成和取决于它的组份的正确调节。细胞外基质中两种最重要的纤维蛋白是胶 原蛋白和弹性蛋白，其负责组织的机械性能如抗张力、压力、伸展和扭转的能力。蛋白 多糖具有结构和代谢功能，而糖蛋白和蛋白多糖一起充当基质成分和细胞之间的连接桥 梁。胶原蛋白是在哺乳动物中构成25%的总蛋白质质量的细胞外基质的纤维蛋白家 族。胶原蛋白分为超过20个家族，它们都具有在不同组织中完成特定功能的独特特征。胶原蛋白的主要特征是富集甘氨酸和脯氨酸的三条多肽链缔合形成的螺旋状结 构。其氨基酸组成上的改变导致功能障碍和其机械性能丧失。这 些多肽链可相互缔合并形成原纤维，其在成熟组织中具有10-300nm的直径和高达数 百微米的长度。这些原纤维经常被加入主结构，如缆束，当胶原蛋白纤维的直径为数 微米时可通过电子显微术看到。这个过程被称为原纤维形成。并不是所有的胶原蛋白都具有形成原纤维的能 力·’只有被称为纤维胶原的I型、II型、III型、V型和XI型胶原蛋白具有形成原纤维的 能力。成熟的真皮基本上由I型、III型和V型纤维胶原形成。I型胶原蛋白占真皮的 总胶原蛋白的80-90%。通常，I型胶原蛋白纤维具有直径较大的特点，这与它能承受较 大的机械荷载相关。III型胶原蛋白参与组织延展，随着时间的流逝它被I型胶原蛋白分 子取代，该过程是成熟皮肤不如年轻皮肤延展性好的部分原因。V型胶原蛋白联合I型 和III型胶原蛋白调整原纤维的直径。胶原蛋白纤维处于不断更新的过程，但是这种更新随着年龄而下降，导致真皮 变薄。此外，虽然胶原蛋白纤维组织化提供带有极大阻力的胶原蛋白网络，胶原蛋白纤 维对某些被称为基质金属蛋白酶(MMP)的酶敏感。MMP属于蛋白水解酶家族(内切蛋 白酶)，其含有与3个半胱氨酸残基配位的锌原子和在其活性中心的1个甲硫氨酸残基， 可共同地降解来自细胞外基质和基膜的高分子成分为中性pH(胶原蛋白、弹性蛋白等)。基质金属蛋白酶家族根据其结构的相似性及其底物特异性分类。MMP家族中存 在以下降解纤维状胶原蛋白的胶原酶(MMP-1或间质胶原酶、MMP-8或中性粒细胞 胶原酶、MMP-3或胶原酶3)，降解IV胶原蛋白或任何其他形式的变性胶原蛋白的明胶 酶(MMP-2或明胶酶A 72kDa、和MMP-9或明胶酶B 92kDa)，活性广谱针对细胞外基 质蛋白如糖蛋白如纤连蛋白或层粘连蛋白和蛋白多糖以及其他的基质降解酶(MMP-3或 基质降解酶1、MMP-10或基质降解酶2、和MMP-Il或基质降解酶3)，基质溶解因子 (MMP-7),金属弹性蛋白酶(MMP-12)或膜金属蛋白酶(MMP-14、MMP-15, MMP-16 和 MMP-17)。金属蛋白酶以失活方式(酶原)产生和分泌，其随后在细胞外环境中通过丧失其 序列的前肽区域而被活化。这种蛋白质家族的成员可相互活化。MMP活性调节可采取 不同的方式调节基因表达(转录和传递)，调节失活过程活化或对活化过程局部作用。MMP在不同的皮肤、粘膜和/或头皮病症和疾病中发挥重要的作用，其中存在 胞外蛋白的降解和破坏。 在描述的其中存 在结缔组织细胞中MMP过表达或MMP活性增加的不同病状中，我们发现有慢性溃 荡、银屑病、口腔疾病如牙龈炎和牙周炎、皮肤癌、和 肿瘤浸润和转移。MMP还在其中细胞外基质被降解或重建的不同的生理状况中发挥关键作用， 如细胞外基质水解重构，包括发育期间的组织形态建成、组织修复和血管生成。 以一种特定的方式，MMP在结缔组织重构中具有 关键作用,例如胶原蛋白通过 MMP降解使得皮肤看起来皱褶和松弛。同样地，MMP参与皮肤老化。包括暴露在紫外线(UV)辐射的不同的因素产生 胶原蛋白降解，以及它带来的对皮肤结构和/或坚实性的所有后果，特别是对暴露于日 光照射的皮肤区域，如脸、耳朵、颈、头皮、臂和手。已研究了与在UVA光和/或UVB光长期暴露(重复照射)或高度暴露(强烈照 射)相关的皮肤损伤，特别地已知-UVB光(290-300nm，总UV光的5% )具有更高能的波长，特别是作用于表皮 细胞的DNA而影响表皮细胞(角质形成细胞)。-UVA光(320-400nm，总UV光的95具有较强的渗透级，也作用于表皮细胞如成纤维细胞，它们的作用间接产生自由基。而且，长期暴露在UV辐射，特别是UVA和/或UVB辐射刺激MMP特别是 基质金属弹性蛋白酶 1 型(MMP-I)表达。这是光诱导的皮肤老化(或光老化)的组分之一 。此外，已知MMP-1、MMP-2和 MMP-9的活性随着年龄而增加，这种增加连同细胞生长减速导致按时间顺序的皮肤老 化。类似地，吸烟者的皮肤也具有其中MMP过表达的过早老化的外观 。另一与结缔组织中MMP过表达或MMP活性增加相关的皮肤和/或头皮病状或 疾病是痤疫。描述了感染痤疮的皮肤具有高水平 的 MMP-I。同样地，红斑痤疮是其中也牵涉MMP的皮肤和/或头皮病状或疾病。红斑 痤疮的特征是血管生成增加和炎症。血管生成是指新血管形成的过程，其包括在良性 病症如红斑痤疮和恶性过程如癌中。存在于组织细胞外基质中的基质降解酶由于它 们允许新血管渗透基质而促进血管生成。MMP代表一种参与这些过程的酶。具有皮炎包括接触性皮炎和特应性皮炎的人也具有高水平的一些MMP。 “皮炎”定义为引起炎症的那些皮肤病症、疾病或病状，包括接触性皮炎、特应性皮炎、敏感性皮肤和湿疹。还已知MMP牵涉在毛 囊周围基质的降解中，因此牵涉在脱发中。特别地，细胞因子和表皮生长因子刺激 MMP-9在发根的下部上皮层产生，秃发中观察到此机制控制毛状囊退化。因此，脱发过程中过表达MMP的抑制可以有效地延缓和甚至防止脱发。并且，MMP活性与在含有胶原蛋白的组织中瘢痕形成有关。“瘢痕形成”定 义为由于皮肤上以前的创伤或由于含有胶原蛋白的组织的愈合过程而形成形态异常的胶 原蛋白结构。愈合过程由三个阶段组成(1)炎症，(2)组织形成和(3)组织重构。愈合过 程中的一个必要阶段是细胞外基质降解为了使细胞在创伤区域增殖和再生创伤区域， 必需降解细胞外基质。这种降解是通过MMP。不同MMP之间的平衡调节愈合过程阶 段，已描述MMP活性过高导致慢性溃疡。例如，MMP-8的过表达可与腿慢性溃疡的发 病机理相关。同样地，糖尿病性溃疡的特征是长期炎症、胶原蛋白合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的肽Ｒ↓［１］－ＡＡ↓［１］－ＡＡ↓［２］－ＡＡ↓［３］－ＡＡ↓［４］－Ｒ↓［２］（Ⅰ）其立体异构体、其混合物或其化妆品上或药学上可接受的盐，其特征在于：ＡＡ↓［１］是－Ａｒｇ－；ＡＡ↓［２］选自由－Ｈｉｓ－和－Ａｓｎ－组成的组；ＡＡ↓［３］选自由－Ｈｉｓ－和－Ａｒｇ－组成的组；ＡＡ↓［４］是－Ｃｉｔ－；Ｒ↓［１］选自由以下组成的组：Ｈ、取代或非取代的非环状脂族基、取代或非取代的脂环基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂芳烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、和Ｒ５－ＣＯ－；且Ｒ↓［２］选自由－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＯＲ↓［３］和－ＳＲ↓［３］组成的组；其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自由以下组成的组：Ｈ、取代或非取代的非环状脂族基、取代或非取代的脂环基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的杂芳烷基、取代或非取代的芳基、和取代或非取代的芳烷基；其中Ｒ↓［５］选自由以下组成的组：Ｈ、取代或非取代的非环状脂族基、取代或非取代的脂环基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的杂环基、和取代或非取代的杂芳烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C卡雷诺塞莱马，W凡丹内斯特，J塞伯里安普切，N阿尔米尼亚纳多梅内奇，A菲尔勒蒙蒂埃尔，N加西亚桑斯，
申请(专利权)人：利普泰股份公司，
类型：发明
国别省市：ES
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