一种治疗真菌感染的外用药物组合物制造技术

针对角化严重、瘙痒难忍等足癣重症患者使用盐酸布替萘芬联合尿素复方软膏治疗时，局部症状尤其是瘙痒改善相对缓慢的现状，本发明专利技术提供了一种治疗真菌感染的外用药物组合物。该药物组合物的活性成分含有盐酸布替萘芬、氯雷他定和尿素，具有止痒时间短、起效快的特性，并且盐酸布替萘芬和氯雷他定具有协同性的抗炎活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种治疗真菌感染的外用药物组合物。
技术介绍
真菌感染性疾病在皮肤病中占有很高的比例，一般容易复发，较难治愈，属于顽固 性皮肤病之一。临床上常见的皮肤真菌感染性疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣和头癣等，可 接触传染。其症状主要表现在局部皮肤潮湿潮红、糜烂、浸渍发白或起小水疱，皮肤瘙痒难 忍，搔抓后常因继发感染而引起丹毒、淋巴管炎等，干涸后易角化脱屑、皲裂等。引起皮肤感 染的真菌类主要包括红色毛癣菌、须发癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、秕糠状鳞斑癣菌、 子囊孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、铁锈色小孢子菌和疣状毛癣菌等。目前临床上治疗皮肤真菌感染的药物主要包括咪唑类、三唑类、角鲨烯环氧酶抑 制剂和多烯类。外用抗真菌药主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、环吡酮胺和布替 萘芬等的外用乳膏或霜剂。盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌性内角鲨烯 积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而 麦角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。布替萘 芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此药 对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是，布替萘芬不抑制细胞色素P450 酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。盐酸布替萘芬主要用于治疗体癣、股癣、手癣、足癣或甲癣等。足癣是指发生在趾 掌面的霉菌性皮肤病。发病原因是由于表皮鲜菌、毛癣菌或足趾毛癣菌侵犯趾。足癣的临床表现分为(1)分水疱型多发生在夏季，症状是趾间、足缘、足底出现 米粒大小，深在性水疱，疏散或成群分布，庖壁较厚，内容清澈，不易破裂。数日后干燥脱屑， 相互融合形成多房性水疱，撕去庖壁，可见蜂窝状基底及鲜红色糜烂面，剧烈瘙痒。(2)糜烂 型表现为局部表皮角质层浸软发白。由于走动时不断摩擦表皮脱落，露出鲜红色糜烂面； 严重者趾缝间、趾腹与足底交界处皮肤均可累及，瘙痒剧烈，多发于趾缝间，常见于多汗者。 (3)角化型症状是足底、足缘、足跟部皮肤脚趾增厚、粗糙、脱屑，鳞屑成片状或小点状，反 复脱落。冬季趾缝间皮肤发生裂隙，夏季产生水疱，有痛感。尤其是角质化严重性。由于足癣患者症状复杂，所以足癣的分型不是绝对的。对于角化型足癣较难治愈，这可能与皮肤角质层增厚影响了药物的吸收有密切的 关系。对于角化型足癣患者使用布替萘芬软膏治疗时起效时间比较缓慢，这可能由于盐酸 布替萘芬杀菌或抑菌需要一段时间，这样必然会使得局部症状尤其是瘙痒症状的缓解需要 一段较长时间。所以尤其当患者奇痒难忍时不能快速止痒，从而一定程度上影响了患者的 生活质量。苗钢等在《皮肤性病学科合理用药专家圆桌会纪要》(中国医院用药评价与分析， 2004年4卷3期第131页)一文提到抗真菌药物的应用原则之一是选择作用机制互补的抗真菌药物开展联合用药。其中所述的作用机制互补是指不同抗真菌药物的作用机制互补， 并提到了咪唑类和丙烯胺类联合用药。盐酸布替萘芬的联合用药也已经有所报道，比如涉及盐酸布替萘芬联合尿素治疗 皮肽真菌感染引起的足癣。《单用盐酸布替萘芬软膏或联合应用20%尿素软膏治疗角化过度型足癣及其进入 角质层情况》(国外医学皮肤性病学分册2002年第观卷第5期第322-323页)一文中公 开了布替萘芬软膏联合20%尿素软膏治疗角化过度型足癣的治疗方案，并通过临床实验证 明了盐酸布替萘芬软膏联合应用尿素可以提前改善临床症状，治疗12周后真菌清除率达 到87. 5 %，临床治疗有效率达到91. 3%。胡银娥在《盐酸布替萘芬乳膏联合尿素软膏治疗角化过度型足癣疗效观察》(中国 麻风皮肤病杂志，2006年4月第22卷第4期)一文中公开了 1 %布替萘芬乳膏和20%尿素 软膏联合用药的技术方案。吴琳娜等《复方盐酸布替萘芬乳膏剂的制备及其含量测定》(华西药学杂志，2006， 21(4) =394-396) 一文中公开了 2%的盐酸布替萘芬和20%尿素复方乳膏剂及其制备方法。对于角化严重、瘙痒难忍等较严重的足癣患者使用布替萘芬软膏或盐酸布替萘芬 联合尿素复方软膏治疗时起效时间比较缓慢，这可能由于皮肤角质化严重，尿素软化皮肤 角质层需要一段时间，致使盐酸布替萘芬吸收较慢，并且盐酸布替萘芬是通过杀死或抑制 真菌从而在根本上治疗局部皮肤真菌感染，这样必然会使得局部症状尤其是瘙痒症状的缓 解需要一段较长时间。所以当患者奇痒难忍时不能快速止痒，从而一定程度上影响了患者 的生活质量。
技术实现思路
为解决盐酸布替萘芬联合尿素复方软膏治疗足癣等真菌感染止痒较慢的问题，本 专利技术提供了一种治疗真菌感染的外用药物组合物，具有止痒迅速，对角化严重及瘙痒难忍 的重症足癣及其它真菌感染患者具有很好的治疗效果。具体地，本专利技术提供的一种治疗真菌感染的外用药物组合物由以下活性成分组 成1)盐酸布替萘芬；和2)氯雷他定；和3)尿素。其中盐酸布替萘芬是一种角鲨烯环氧化酶抑制剂，具有抗真菌和一定的抗炎活 性；氯雷他定属于H1受体阻断剂，具有抗过敏和抗炎活性；尿素具有使角蛋白溶解变性，增 进角质层水合作用，从而使皮肤柔软，防止干裂的作用。这三种活性成分联合使用治疗角化 严重并瘙痒难忍的皮肤真菌感染具有止痒时间短、临床治愈率和有效率高的特点。本专利技术对外用药物组合物三种活性成分的重量百分含量进行了优选。优选地，外 用药物组合物(以100份计)中的盐酸布替萘芬、氯雷他定和尿素的重量百分含量分别为盐酸布替萘芬0. -5. 0%氯雷他定0. -5. 0%尿素0.5%-15.0%;进一步优选地，外用药物组合物(以100份计)中的盐酸布替萘芬、氯雷他定和尿 素的重量百分含量分别为盐酸布替萘芬0.5%-2.0%氯雷他定0.5%-2.0%尿素1.0% _10.0%。本专利技术可以按照常规制剂技术制备成搽剂、喷雾剂或软膏剂。搽剂或喷雾剂辅料 含有1，2-丙二醇、聚山梨酯80、苯扎溴铵。优选地，本专利技术外用药物组合物是一种软膏剂。软膏剂分为普通软膏剂和乳膏剂。 所述的普通软膏剂的基质部分包含羟甲基纤维素、丙三醇、丙二醇和尼泊金乙酯，或者包含 卡伯姆、丙三醇、三乙醇胺、聚山梨酯80和尼泊金乙酯。乳膏剂的基质包括溶剂、乳化剂、 防腐剂和增稠剂。所述的溶剂含有丙三醇和/或1，2_丙二醇；所述的乳化剂选自三乙醇 胺、硬脂酸、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、单硬脂酸 甘油脂和聚山梨酯-80中的一种或几种；所述的防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、苯甲酸 钠、枸橼酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯中的一种或几种；所述的增稠剂选自羊毛脂、蜂 蜡、液体石蜡、白凡士林、硬脂酸和十八醇中的一种或几种。进一步优选地，上述外用药物组 合物的乳膏剂基质中还包含透皮促进剂，透皮促进剂为氮酮、二甲基亚砜或薄荷醇。再进一 步优选地，所述的透皮促进剂为氮酮。上述外用药物组合物乳膏剂的基质部分可以按照两种方式分别进行如下优选。方案一进一步优选地，上述外用药物组合物乳膏剂基质中所述的溶剂为水和丙三醇，所 述的乳化剂为十二烷基硫酸钠和硬脂酸钠，所述的防腐剂为羟苯甲酯，所述的增稠剂为液 体石蜡和十八醇。再进一步优选地上述外用药物组合物乳膏剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗真菌感染的外用药物组合物，其特征在于它由以下活性成分组成：１）盐酸布替萘芬；和２）氯雷他定；和３）尿素。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]