作为ＥＲＫ抑制剂的化合物制造技术

公开了式１．０的ＥＲＫ抑制剂：和其药学上可接受的盐、和溶剂合物。Ｑ是四氢吡啶基环。所有的其它取代基如本文所定义。还公开了使用式１．０的化合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ERK抑制剂的化合物相关申请的交叉引用本申请要求2008年2月21日提交的美国临时申请系列号61/030407的权益。背景涉及肿瘤生长、进展和转移的过程由癌细胞内激活的信号途径介导。ERK途径 通过转接来自配体结合细胞表面酪氨酸激酶受体如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受 体酪氨酸激酶的细胞外信号，在调节哺乳动物细胞生长中发挥中心作用。ERK途径由磷 酸化事件级联激活，该级联始于Ras的激活。Ras激活导致一种丝氨酸-苏氨酸激酶Raf 的募集和活化。然后活性Raf磷酸化和激活MEK1/2，其接着磷酸化和激活ERK1/2。 活化时，ERK1/2使下游几处目标磷酸化，所述目标涉及多种细胞事件，包括细胞骨架改 变和转录激活。ERK/MAPK途径对于细胞增殖是最重要的途径之一，据信ERK/MAPK 途径在许多肿瘤中经常被激活。Ras基因位于ERK1/2的上游，在几种癌症包括结直肠 癌、黑素瘤、乳癌和胰腺癌中突变。在许多人类肿瘤中高Ras活性伴随提高的ERK活 性。此外，BRAF(Raf家族的一种丝氨酸-苏氨酸激酶)突变与激酶活性增加相关。在 黑素瘤(60%)、甲状腺癌(大于40%)和结直肠癌中已确定BRAF突变。这些发现提 示ERK1/2信号途径在广泛多种人类肿瘤的抗癌疗法中是有吸引力的途径。因此，本领域所需的贡献将是抑制ERK活性(即ERKl和ERK2活性)的小分子 (即化合物)，所述小分子将可用于治疗广泛多种癌症，如黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、 结直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。本专利技术提供这样的贡献。专利技术概述本专利技术提供抑制ERKl活性和/或ERK2活性的化合物。本专利技术化合物还抑制ERKl和ERK2的磷酸化。因此，本专利技术提供为ERK抑制剂的化合物(即，ERKl抑制剂和/或ERK2抑 制剂)，所述化合物具有式1.0:或其药学上可接受的盐，和溶剂合物，其中Q是四氢吡啶基(例如，1，2， 3，6-四氢吡啶基)，或被取代的四氢吡啶基(例如，被取代的1，2，3，6-四氢-吡啶 基)；且R1和R2如下所定义。本专利技术提供式1.0的化合物。本专利技术提供式1.0的化合物，为纯的或经分离的形式。本专利技术提供式1.0的化合物的药学上可接受的盐。本专利技术提供式1.0的化合物的溶剂合物。本专利技术提供式1.0的化合物，其中1个到全部氢是氘。本专利技术提供式1.0的化合物，其中至少一个H是氘。本专利技术提供式1.0的化合物，其中1至5个H是氘。本专利技术提供式1.0的化合物，其中1个H是氘。本专利技术提供化合物Al至A16和A18至A48。本专利技术提供化合物Al至A16和A18至A30。本专利技术提供化合物Al至A16和A18至A26。本专利技术提供化合物A31至A48。本专利技术还提供药学组合物，其包括有效量的至少一种式1.0的化合物和药学上可 接受的载体。本专利技术还提供包含有效量的至少一种式1.0的化合物和有效量的至少一种其它药 学活性成分(如化学治疗剂)和药学上可接受的载体的药学组合物。本专利技术还提供在需要这样治疗的患者中抑制ERK(即抑制ERK活性)的方法， 包括给予所述患者有效量的至少一种式1.0的化合物。本专利技术还提供在需要这样治疗的患者中抑制ERKl (即抑制ERKl活性)的方 法，包括给予所述患者有效量的至少一种式1.0的化合物。本专利技术还提供在需要这样治疗的患者中抑制ERK2(即抑制ERK2活性)的方 法，包括给予所述患者有效量的至少一种式1.0的化合物。本专利技术还提供在需要这样治疗的患者中抑制ERKl和ERK2(即抑制ERKl和 ERK2活性)的方法，包括给予所述患者有效量的至少一种式1.0的化合物。本专利技术还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种式1.0的化合物。本专利技术还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的药学组合物，所述药学组合物包含有效量的至少一种式1.0的化合物。本专利技术还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种式1.0的化合物，以及有效量的至少一种化学治疗剂。本专利技术还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的药学组合物，所述药学组合物包含有效量的至少一种式1.0的化合物，以 及有效量的至少一种化学治疗剂。本专利技术还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的至少一种式1.0的化合物，以及至少一种信号转导抑制剂。本专利技术还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的药学组合物，所述药学组合物包含有效量的至少一种式1.0的化合物，以 及至少一种信号转导抑制剂。在本专利技术的方法中，可将本专利技术化合物与化学治疗剂或信号转导抑制剂同时或 按顺序(即连续)给予。本文描述的治疗癌症的方法可任选包括给予有效量的放射线(即本文描述的治 疗癌症的方法任选包括给予放射疗法)。专利技术详述 如本文所述，除非另外说明，否则按治疗周期在指定期间使用药物或化合物。 例如，每天1次指治疗周期中每1天的每天1次。每天2次指治疗周期中每1天的每天2次。每周1次指在治疗周期中每周1次。每3周1次指在治疗周期中每3周1次除非另外限定，以下缩写具有以下含义ACN乙腈AcOH乙酸Anhy无水DAST(二乙氨基)三氟化硫DCC二环己基碳二亚胺DCU二环己脲DCM二氯甲烷DI 去离子水DIAD偶氮二羧酸二异丙酯DIEA二异丙基乙胺DMAP4_ 二甲基氨基吡啶DME二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(dimethylacetal)DMSO二甲基亚砜DTT二硫苏糖醇EDCI1- (3- 二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et 乙基EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇 卜HATUN，N，N，，N，_四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲锡六m.mL Hex己烷HOBt1-羟基苯并三唑HPLC高压液相色谱法LCMS液相色谱质谱LDA二异丙基氨基锂mCPBA间-氯代过氧苯甲酸MeOH甲醇MTT(3--2，5-二苯基溴化四唑输,噻唑蓝)NMR核磁共振PFP五氟苯酚PMB对_甲氧基苄基Py吡啶Pyr吡啶Rb 圆底烧瓶Rbt 圆底烧瓶RT (r.t.)室温SEMCl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯TEA 三乙胺Tr 三苯基甲烷Trt 三苯基甲烷TrCl 三苯基甲烷氯TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱法TMS 三甲基甲硅烷基用于本文时，除非另外说明，否则以下术语具有以下含义“抗癌剂”指治疗癌症的药物(医药或药学活性成分)；“抗肿瘤剂”指治疗癌症的药物(医药或药学活性成分)(即化学治疗剂)；用“至少一种”指本专利技术化合物的数量时，指例如1-6种，通常是1-4种，更 通常是1、2或3种，通常是1或2种，更通常是1种；因此，在一个实例中，“至少一 种”指1种，在另一个实例中，“至少一种”指2种，且在另一个实例中，“至少一种” 指3种；用“至少一种”指所用化学治疗剂的数量时，指例如1-6种，通常是1-4种， 更通常是1、2或3种，通常是1或2种，或1种；因此，在一个实例中，“至少一种” 指1种，在另一个实例中，“至少一种”指2种，且本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１．０的化合物：　　＊＊＊　（１．０）　　或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｑ独立地被选择，且其中：　　Ｑ是：　　＊＊＊；　　Ｒ↑［１］选自：杂芳基和被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基被１至３个独立地选自以下的取代基所取代：－ＯＨ，烷氧基，和－Ｏ－亚烷基－Ｏ－烷基；　　Ｒ↑［２］选自：－Ｏ－烷基和－Ｓ－烷基；和　　Ｒ↑［５］选自：　　（ａ）三唑基－苯基－，　　（ｂ）三唑基－苯基－，其中所述苯基任选地被１至３个独立选自以下的取代基所取代：卤基和烷氧基，　　（ｃ）被取代的三唑基－苯基－，其中所述苯基任选地被１至３个独立选自以下的取代基所取代：卤基和烷氧基，和所述三唑基被独立选自以下的１或２个取代基所取代：烷基，羟基取代的烷基，－亚烷基－Ｏ－烷基，和氨基，　　（ｄ）三唑基－噻吩基－，（ｅ）三唑基－噻吩基－，其中所述噻吩基任选地被独立选自以下的１至２个取代基所取代：卤基和烷氧基，　　（ｆ）被取代的三唑基－噻吩基－，其中所述噻吩基任选地被独立选自以下的１至２个取代基所取代：卤基和烷氧基，和所述三唑基被独立选自以下的１或２个取代基所取代：烷基，羟基取代的烷基，－亚烷基－Ｏ－烷基，和氨基，　　（ｇ）三唑基－吡啶基－，　　（ｈ）三唑基－吡啶基－，其中所述吡啶基任选地被１至３个独立选自以下的取代基所取代：卤基，烷基，和烷氧基，条件是与所述吡啶基中的氮原子相邻的该碳原子不被卤基所取代，和　　（ｉ）被取代的三唑基－吡啶基－，其中：（１）所述吡啶基任选地被１至３个独立选自以下的取代基所取代：卤基，烷基，和烷氧基，条件是与所述吡啶基中的氮原子相邻的该碳原子不被卤基所取代，和（２）所述三唑基被独立选自以下的１或２个取代基所取代：烷基，羟基取代的烷基，－亚烷基－Ｏ－烷基，和氨基，　　（ｊ）三唑基－噻唑基－，　　（ｋ）三唑基－噻唑基－，其中所述噻唑基任选地被独立选自以下的１个取代基所取代：卤基，烷基，和烷氧基，氨基，烷基氨基，和其中各烷基独立地被选择的二烷基氨基，和　　（ｌ）被取代的三唑基－噻唑基－，其中（１）所述噻唑基任选地被独立选自以下的１个取代基所取代：卤基，烷基，和烷氧基，氨基，烷基氨基，和其中各烷基独立地被选择的二烷基氨基，和（２）所述三唑基被独立选自以下的１或２个取代基所取代：烷基，羟基取代的烷基，－亚烷基－Ｏ－烷基，和氨基，　　（ｍ）哒嗪基－噻吩基－，　　（ｎ）哒嗪基－噻吩基－，其中所述噻吩基任选地被独立选自以下的１至２个取代基所取代：卤基和烷氧基，和　　（ｏ）被取代的哒嗪基－噻吩基－，其中（１）所述噻吩基任选地被独立选自以下的１至２个取代基所取代：卤基和烷氧基，和（２）所述哒嗪基被独立选自以下的１至３个取代基所取代：＝Ｏ，烷基，氨基，烷基氨基，其中各烷基独立地被选择的二烷基氨基，和卤基，条件是与所述哒嗪基中的氮原子相邻的该碳原子不被卤基所取代，和　　条件是当所述－亚烷基－Ｏ－烷基结合至在Ｒ↑［５］的（ｃ），（ｆ），（ｉ）和（ｌ）中所述三唑基的氮时，所述－亚烷基－Ｏ－烷基的该亚烷基部分不是－ＣＨ↓［２］－。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AB库珀，Y男，Y邓，GW小希普斯，NY石，HY朱，JM凯莉，S古迪帕蒂，RJ多尔，MF帕特尔，JA德赛，JJS王，S帕利瓦尔，HC隋，SB博加，AB阿尔哈桑，X高，L朱，X姚，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US