有机化合物制造技术

游离形式、盐形式或前体药物形式的２－（任选地杂）芳基甲基－３－（任选地杂）芳基氨基－［２Ｈ］－吡唑并［３，４－ｄ］嘧啶－４，６（５Ｈ，７Ｈ）－二酮可用作药物，特别是用作磷酸二酯酶１抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的2-(任选地杂)芳基甲基-3-(任选地杂)芳基氨基-[2用-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4，6(5好,7i/)-二酮化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。特别感兴趣的是可用作磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂、例如可用于治疗涉及多巴胺D1受体细胞内途径障碍的疾病如帕金森病、抑郁、发作性睡眠和认识功能损害(例如精神分裂症中的认知功能损害)或可通过增强孕酮信号发送途径而被改善的障碍例如女性性功能障碍的新化合物。
技术介绍
已经鉴定了H"—族磷酸二酯酶(PDE)，但是已经表明仅第I族的PDE、即Ca、钩调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)同时介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号发送途径。三种已知的CaM-PDE基因、即PDE1A、 PDE1B和PDE1C均在中枢神经系统组织中表达。PDE1A在整个脑中表达，在海马和小脑的CA1至CA3层中表达水平较高，在紋状体中表达水平低。PDE1A也在肺和心脏中表达。PDE1B主要在紋状体、齿状回、嗅束和小脑中进行表达，并且其表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域相关。虽然PDE1B主要在中枢神经系统中表达，但是在心脏中也可检测到PDE1B。 PDE1C主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和紋状体中表达。PDE1C也在心脏和血管平滑肌中表达。环核苷酸磷酸二酯酶通过将这些环核苷酸水解成其各自无活性的5，-一磷酸类(5，AMP和5，GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号发送。CaM-PDE在介导脑细胞中、特别是被称为基底神经节或紋状体的脑区域内的信号转导中起重要作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体活化和/或多巴 胺D2受体活化造成细胞内钩浓度增加，从而导致效应器如钩调蛋白-依赖 性激酶II (CaMKII)和钙调磷酸酶的活化和CaM-PDE的活化，从而造成 cAMP和cGMP减少。另一方面，多巴胺Dl受体活化导致核苷酸环化酶 的活化，从而造成cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸又活化蛋白激酶A (PKA; cAMP-依赖性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G (PKG; cGMP-依赖性蛋白 激酶)，其磷酸化下游信号转导途径元件如DARPP-32 (多巴胺和cAMP-调 控的磷蛋白)和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)。磷酸化的DARPP-32又 抑制蛋白磷酸酯-l(PP-l)的活性，从而增加底物蛋白如孕酮受体(PR)的磷酸 化状态，从而导致生理学反应的诱导作用。用啮齿类动物进行的研究已经 表明通过活化多巴胺Dl或孕酮受体来诱导cAMP和cGMP合成增强与多 种生理学反应有关的孕酮信号发送，所述生理学反应包括与一些啮齿类动 物对交配的感受性有关的脊柱前凸反应。参见Mani等人，Science (2000) 287:1053，将其内容引入本文作为参考。因此，CaM-PDE能影响基底神经节(纹状体)中多巴胺-调控的和其它 的细胞内信号发送途径，包括但不限于一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经 降压肽、CCK、 VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、 GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如 ANP、 BNP、 CNP)、 DARPP-32和内啡肽细胞内信号发送途径。磷酸二酯酶(PDE)活性、特别是磷酸二酯酶l (PDE1)活性在脑组织中 作为活动能力(locomotor activity)和学习及记忆的调节物发挥作用。PDE1 是调节细胞内信号发送途径的治疗靶标，所述细胞内信号发送途径优选在 神经系统中，包括但不限于多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、 一氧化氮、 去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、 VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA 受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、M素受 体、利尿钠肽(例如ANP、 BNP、 CNP)、内啡肽细胞内信号发送途径和孕 酮信号发送途径。例如，抑制PDE1B将通过保护cGMP和cAMP不被降 解而发挥作用以增强多巴胺Dl激动剂的作用，并且应通过抑制PDE1活9性抑制多巴胺D2受体信号发送途径。细胞内钙水平的长期升高与许多障 碍、特别是神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病中以 及导致中风和心肌梗塞的循环系统障碍中的细胞死亡有关。因此，PDE1 抑制剂可能用于以多巴胺Dl受体信号发送活性降低为特征的疾病，如帕 金森病、多动腿综合征、抑郁、发作性睡眠和认知功能损害。PDE1抑制 剂还可用于可通过增强孕酮-信号发放而被减轻的疾病如女性性功能障碍。 因此，需要选择性抑制PDE1活性、尤其是PDE1B活性的化合物。专利技术概述本专利技术提供了游离形式、盐形式或前体药物形式的新的2-(任选地杂) 芳基甲基-3-(任选地杂)芳基氨基-[2用-吡唑并p，4-dl嘧咬-4，6(5仏7H)-二酮 (在下文被称为"本专利技术的化合物")。2-位上的(任选的)杂芳基部分优选是 相对于连接点被芳基或杂芳基对位取代、例如被苯基、吡咬基或噻二唑基 取代的千基或吡咬基甲基。令人吃惊地发现这些化合物选择性抑制磷酸二 酯酶1 (PDE1)活性，例如PDE1A、 PDE1B和PDE1C活性，尤其是PDE1B 活性。本专利技术的化合物优选是游离形式、盐形式或前体药物形式的式I的吡 唑并3，4-d嗜咬-4，6(5ff， 7⑦-二酮R5R2式I其中(i) R,是H或烃基(例如甲基)；(ii) R2是H、烃基(例如异丁基、2-曱基丁基、2，2-二甲基丙基)、环烃基10(例如环戊基、环己基)、卣代烃基(例如三氟甲基、2，2,2-三氟乙基)、烃 基氨基烃基(例如2-(二曱氨基)乙基)、羟基烃基(例如3-羟基-2-甲基丙 基)、芳基烃基(例如苄基)、杂芳基烃基(例如吡咬基甲基)或烃氧基芳基 烃基(例如4-甲氧基苄基)；(iii) R3是被取代的杂芳基烃基，例如被卣代烃基取代 或者R3与式1的吡唑并部分上的氮原子之一相连并且是式A的部分其中X、 Y和Z独立地是N或C， R8、 R9、 Ru和Ri2独立地是H或卤素(例 如C1或F); R,o是卤素、烃基、环烃基、卤代烃基(例如三氟甲基)、芳基(例 如苯基)、杂芳基(例如吡咬基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-漆二哇_4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烃鳴二唑基(例如5-甲基-l，2,4-噁二唑)、吡唑基(例如吡唑-l-基)、烃 基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)或杂芳基羰基、烃氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基羰基；优选苯基或吡吱基，例如2-吡咬基；前提是当X、 Y或X是氮时，R8、 R9或R^分别不存在；(iv) R4是芳基(例如苯基)或杂芳基；和(v) Rs是H、烃基、环烃基(例如环戊基)、杂芳基、芳基、对-苄基芳 基(例如联笨-4-基甲基)；其中"烃"或"烃基"是指Q-6烃基，"环烃基，，是指C3—6环烃基。本专利技术进一步提供了如下的式I化合物 l.l其中Ri是甲基的式I; 1.2其中R2是Q-6烃基的式I或1.1;1.3其中R2是异丁基、2，2-二甲基丙基或2-甲基丁基的式1.2;1.4其中R2是羟基d.6烃基的式I或1.1;1.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离形式、盐形式或前体药物形式的２－（任选地杂）芳基甲基－３－（任选地杂）芳基氨基－［２Ｈ］－吡唑并［３，４－ｄ］嘧啶－４，６（５Ｈ，７Ｈ）－二酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：LP文诺格勒，P李，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]