本发明专利技术阐述了具有药物和生物作用的性质的化合物、它们的药物组合物以及使用方法。具体地，本发明专利技术提供了具有独特抗病毒活性的二酮哌啶衍生物。这些化合物有效用于治疗ＨＩＶ和ＡＩＤＳ。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了具有药物和生物作用的性质的化合物、它们的药物组合物以及使用 方法。具体地，本专利技术涉及具有独特抗病毒活性的二酮哌啶衍生物。更具体地，本专利技术涉及 有效用于治疗HIV和AIDS的化合物。
技术介绍
HIV-I (人免疫缺陷病毒-1 (human immunodeficiency virus-1))感染仍然是一 个主要的医学问题，在2007年末在世界范围内估计有4500万人感染。HIV和AIDS (获得 性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome))案例的数量剧增。2005年， 报道有约500万新感染患者，且310万人死于AIDS。目前用于治疗HIV的有效药物包括核 苷逆转录酶(RT)抑制剂或者批准的单一丸剂组合齐多夫定(或者AZT或者Retrovir )、去羟肌苷(或者VIDEX )、司他夫定(或者ZERIT )、拉米夫定(或者3TC或者 EPIVIR )、扎西他滨(或者DDC或者HIVID )、琥珀酸阿巴卡韦(或者Ziagen )、 富马酸泰诺福韦酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate Salt)(或者Viread )、恩曲他 滨(或者 FTC- Emtriva )、COMBIVIR (含有-3TC 和 AZT)、Trizivir (含有阿 巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、EpziCOm(含有阿巴卡韦和拉米夫定)、Tmvada (含 有Viread 和Emtriva )；非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平(或者VIRAMUNE )、地拉韦啶(或者RESCRIPTOR )、依曲韦林和依法韦仑(或者SUSTIVA )、 Atripla(Truvada + SUSTIVA ),和拟肽蛋白酶抑制剂(ρ印tidomimetic protease inhibitor)或者批准的制剂沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、那非那韦、安泼那韦、洛匹 那韦、Kaletm (洛匹那韦和利托那韦)、阿扎那韦(Reyataz )、地瑞那韦和替拉那韦， 以及整合酶抑制剂雷特格韦和侵入抑制剂恩夫韦地(Fuzeon 或者T-20)和马拉维若 (Selzentry)0如果单独使用，这些药物中的每个仅可短暂地抑制病毒复制。然而，当组合使用 时，这些药物对病毒血症和疾病进展具有意义深远的作用。事实上，作为组合疗法的广泛应 用的结果，最近已有文件证实在AIDS患者中的死亡率的显著减少。然而，尽管有这些重大 的结果，30至50%的患者最终在组合药物疗法中治疗失败。对敏感病毒的不完全抑制可 解释为药物效能不足、不顺应、有限的组织穿透力和在一些细胞类型中的药物特异性限制 (例如，大多数核苷类似物不能在静止细胞中磷酸化)。此外，当存在亚适药物浓度时，与突 变的频繁并入组合的HIV-I的高复制率和快速翻转导致出现耐药变异体和治疗失败。因 此，需要表现有独特的耐药性结构和良好药动学以及安全分布的新颖的抗HIV剂以提供更 多的治疗选择。改善的HIV融合抑制剂和HIV进入复合受体拮抗剂为新类别的抗HIV剂的 两个实例，其正在进一步经众多研究者研究。HIV附着抑制剂(HIV attachment inhibitor)为抗病毒化合物的新颖的亚类，其 与HIV表面糖蛋白gpl20结合，并干扰表面蛋白gpl20和宿主细胞受体⑶4之间的相互作 用。因此，它们阻止HIV附着于人⑶4T细胞上，并阻断在HIV生存周期的第一阶段中的HIV复制。HIV附着抑制剂的性质已经改善以致力于得到作为抗病毒剂的具有最大效用和效能 的化合物。已经披露了描述有代表性的BMS-705的如下显示的吲哚结构的公开(抗病毒吲 哚氧代乙酰基哌嗪衍生物)。 吲哚氧代乙酰基权利要求1.式I化合物，包括其药用盐2.权利要求1的化合物，其中A为3.权利要求1的化合物，其中B选自4.权利要求3的化合物，其中B为5.权利要求3的化合物，其中B为6.权利要求3的化合物，其中B为7.化合物，其选自8.—种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或者多种如在权利要求1中要求的式 I化合物，以及一种或者多种药用载体、赋形剂或者稀释剂。9.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或者多种如在权利要求2中要求的式 I化合物，以及一种或者多种药用载体、赋形剂或者稀释剂。10.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或者多种如在权利要求3中要求的 式I化合物，以及一种或者多种药用载体、赋形剂或者稀释剂。11.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或者多种如在权利要求4中要求的 式I化合物，以及一种或者多种药用载体、赋形剂或者稀释剂。12.—种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或者多种如在权利要求5中要求的 式I化合物，以及一种或者多种药用载体、赋形剂或者稀释剂。13.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或者多种如在权利要求6中要求的 式I化合物，以及一种或者多种药用载体、赋形剂或者稀释剂。14.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或者多种如在权利要求7中要求的 式I化合物，以及一种或者多种药用载体、赋形剂或者稀释剂。15.权利要求14的药物组合物，其用于治疗HIV感染，该药物组合物还包含抗病毒有效 量的AIDS治疗剂，所述治疗剂选自(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV侵入抑制剂。16.一种治疗感染有HIV病毒的哺乳动物的方法，其包括对所述哺乳动物给予抗病毒 有效量的如在权利要求1中要求的式I化合物和一种或者多种药用载体、赋形剂或者稀释 剂。17.权利要求16的方法，其包括对所述哺乳动物给予抗病毒有效量的式I化合物与抗 病毒有效量的AIDS治疗剂的组合，所述AIDS治疗剂选自AIDS抗病毒剂；抗感染剂；免疫调 节剂；和其它HIV侵入抑制剂。全文摘要本专利技术阐述了具有药物和生物作用的性质的化合物、它们的药物组合物以及使用方法。具体地，本专利技术提供了具有独特抗病毒活性的二酮哌啶衍生物。这些化合物有效用于治疗HIV和AIDS。文档编号A61K31/519GK102076686SQ200980133234 公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月24日 优先权日2008年6月25日专利技术者刘铮, 劳伦斯.G.哈曼, 尼古拉斯.A.米恩韦尔, 张钟兴, 戴维.J.卡里尼, 李文颖, 汪涛, 艾丽西亚.雷古艾罗-伦, 雅各布.斯威多斯基 申请人:百时美施贵宝公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物，包括其药用盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中Ａ选自： ＊＊＊ 其中Ｂ选自： ＊＊＊ 并且，其中 ａ选自Ｈ、卤素和甲氧基； ｂ和ｃ选自Ｈ和卤素； ｄ选自Ｈ、卤素、甲氧基和基团Ｃ； ｅ为Ｈ； ｆ和ｇ选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，且其中所述烷基或者环烷基任选取代有选自下述的一至三个取代基：Ｆ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、ＣＯＯＲ和ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］； 且其中ｆ和ｇ可经碳、氧、氮或者硫原子连接以形成环； ｈ和ｉ选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，其中所述烷基或者环烷基任选取代有选自下述的一至三个取代基：Ｆ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、ＣＯＯＲ和ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］； 且其中ｈ和ｉ可经碳、氧、氮或者硫原子连接以形成环； ｊ和ｋ选自Ｈ、Ｆ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，且其中所述烷基或者环烷基任选取代有选自下述的一至三个取代基：Ｆ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、ＣＯＯＲ和ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］；且 其中ｊ和ｋ可经碳、氧、氮或者硫原子连接以形成环； 此外，其中ｊ＋ｋ为与环连接的＝Ｏ； ｌ、ｍ和ｎ选自Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、ＯＲ、卤素（仅与碳连接）、ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］和基团Ｄ，所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基任选取代有选自下述的一至三个取代基：Ｆ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，所述（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基任选取代有选自下述的一至三个取代基：Ｆ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］； Ａｒ选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立任选取代有一至三个相同或者不同的卤素或者选自基团Ｅ的一至三个相同或者不同的取代基；杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基； 基团Ｃ选自ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］和基团Ｄ； 基团Ｄ选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立任选取代有一至三个相同或者不同的卤素或者选自基团Ｅ的一至三个相同或者不同的取代基；杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基和三唑基； 基团Ｅ选自ＯＨ、ＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，且其中所述烷基或者环烷基任选取代有选自下述的一至三个取代基：Ｆ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、ＣＯＯＲ和ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］； Ｒ、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立为Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基；且其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可经碳、氧、氮或者硫原子连接以形成环。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：艾丽西亚雷古艾罗伦，雅各布斯威多斯基，刘铮，汪涛，张钟兴，劳伦斯G哈曼，尼古拉斯A米恩韦尔，戴维J卡里尼，李文颖，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US
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