稳定的拉喹莫德的制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种药学组合物，包括Ｎ－乙基－Ｎ－苯基－１，２－二氢－４－羟基－５－氯－１－甲基－２－氧喹啉－３－甲酰胺的药学上可接受的盐、Ｎ－甲基葡萄糖胺，以及一种药学上可接受的载体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的拉喹莫德的制剂本专利技术参考了各个出版物、公开的专利申请以及专利。参考的这些文件整体被整合到本专利技术，以便更加充分地描述本专利技术所属领域的状态。
技术介绍
拉喹莫德(Laquinimod)是一种已经被证明在急性试验性自身免疫性脑脊髓炎模型中有效的化合物(美国专利号6，077，851)。它的化学名是N-乙基-N-苯基-1，2- 二氢-4-轻基-5-氯-I-甲基 _2_ 氧喹啉-3-甲酸胺(N-ethyl-N-phenyl-l, 2, -dihydro-4-hydroxy-5-chloro-l-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide),其化学登记号为248281-84-7。拉喹莫德的合成工艺和其钠盐的制备工艺记载在美国专利号为6，077，851的专利中。拉喹莫德的另一合成工艺记载在美国专利号为6，875，869的专利中。包括拉喹莫德钠盐的药学组合物记载在PCT国际申请号为WO 2005/074899的专利中。
技术实现思路
本专利技术提供了一种药学组合物，包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的药学上可接受的盐，N-甲基葡糖糖胺，和一种药学上可接受的载体。本专利技术还提供一种包含这里所述的药学组合物的密封包装。本专利技术还提供一种包含药学组合物的密封包装，所述药学组合物包括N-乙基-N-苯基-1，2- 二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺，或者它的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，其中密封包装渗湿性不大于15mg/d/L(毫克/ 天 / 升)(mg/day peri iter)。本专利技术还提供一种治疗患有一种多发性硬化症的患者的方法，该方法包括向所述患者施用所述药学组合物，以治疗该患者。本专利技术还提供一种减缓患有一种多发性硬化症的患者的多发性硬化症状的方法，该方法包括向患者施用所述药学组合物，因此减缓患者的多发性硬化症状。专利技术详述本专利技术提供了一种药学组合物，包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的一种药学上可接受的盐，N-甲基葡萄糖胺，和一种药学上可接受的载体。在药学组合物的一个实施方式中，N-乙基-N-苯基-1, 2_ 二氢-4-轻基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺是一种药学上可接受的盐。在药学组合物另一实施方式中，N-乙基-N-苯基-I，2- 二氢-4-羟基-5-氯_1_甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐是一种锂盐、钠盐或钙盐。在药学组合物的又一实施方式中，N-乙基-N-苯基-1, 2_ 二氢-4-轻基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐是N-乙基-N-苯基-1，2- 二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的钠盐。在一个实施方式中，药学组合物是固态。在药学组合物的另一个实施方式中，N-甲基葡萄糖胺与N-乙基-N-苯基-I，2- 二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学盐的重量比值介于13-1和15-1之间或者介于13_1和18_1之间。在又一实施方式中，所述药学组合物进一步包括一润滑剂，润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、滑石粉和氢化植物油。在药学组合物的又一实施方式中，所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。在药学组合物的另一实施方式中，所述硬脂酰醇富马酸钠与N-乙基-N-苯基-1，2- 二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐的重量比介于9~1和7_1之间。在进一步的实施方式中，所述药学组合物包括一 N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受的盐、甘露醇、N-甲基葡 萄糖胺、硬脂酰醇富马酸钠。在又一进一步的实施方式中，药学组合物包括占药学组合物总重0.2%的N-乙基-N-苯基-1，2- 二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受盐、占药学组合物总重95. 6%的甘露醇、占药学组合物总重3. 2%的N-甲基葡萄糖胺、占药学组合物总重I. 0%硬脂酰醇富马酸钠。本专利技术还提供一种药学组合物，其特征是暴露在0. 15%的双氧水中40分钟，N-乙基-N-苯基-1，2- 二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的药学可接受盐降解1.0%或者更少。所述药学组合物的特征还可以是，暴露在0.15%的双氧水中40分钟，N-乙基-N-苯基-1，2- 二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或它的药学上可接受盐降解低于0.9%、0. 8%、0. 7% ...，或者0. 1%0本专利技术还提供一种制备药学组合物的工艺，该工艺包括获得N-乙基-N-苯基-1，2- 二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的药学上可接受盐、N-甲基葡萄糖胺和一药学上可接受载体，该工艺还包括通过湿制粒法使N-乙基-N-苯基-1，2- 二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或它的药学上可接受盐、N-甲基葡萄糖胺和一药学上可接受载体成为颗粒。本专利技术还提供一种包括这里所述的药学组合物的密封包装。在一个实施方式中，所述密封包装进一步包括有一干燥剂。该干燥剂可以选自过氯酸镁、氯化钙、硅胶、硫酸钙、活性氧化铝和分子筛。在所述密封包装的另一实施方式中，所述干燥剂为硅胶。在权利要求13-15任一条所述密封包装的又一实施方式中，它在40°C温度和75%的相对湿度下储存3个月后，包含有小于3 %的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。所述密封包装的特征还可以在于其含有小于2.9%、2.8%、2.7(%...，或者0. 1%的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。本专利技术还提供一含有药学组合物的密封包装，所述药学组合物包括N-乙基-N-苯基-1，2- 二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的药学上可接受的一种盐和至少一种药学上可接受的载体，其中该密封包装的渗湿性不大于15mg/d/L。在一实施方式中，所述密封包装是泡状包装，其中最大渗湿性不大于0. 005mg/day o在另一实施方式中，所述密封包装是一种瓶，在另一实施方式中，该瓶通过衬垫的热感应而封闭。在密封包装的另一实施方式中，药学上可接受载体是碱性试剂。在另一实施方式中，所述密封包装进一步包括一润滑剂。在密封包装的另一实施方式中，所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。在密封包装的另一实施方式中，所述密封包装在40°C温度和75%的相对湿度下暴露3个月后，密封包装包含有小于3%的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。所述密封包装的特征还可以在于其含有小于2.9%、2.8%、2.7(%...，或者0. I %的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。在密封包装的另一实施方式中，所述密封包装在40°C温度和75%的相对湿度下暴露3个月后，密封包装包含有小于1%的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。所述密封包装的 特征还可以在于其含有小于0.9%、0.8(%、0.7(%...，或者0. I %的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。在另一实施方式中，所述密封包装包括一高密度聚乙烯(HDPE)瓶。在另一实施方式中，所述密封包装进一步包括一干燥剂。在密封包本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药学组合物，包括Ｎ－乙基－Ｎ－苯基－１，２－二氢－４－羟基－５－氯－１－甲基－２－氧喹啉－３－甲酰胺或者它的一种药学上可接受的盐，Ｎ－甲基葡萄糖胺，和一种药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾德里安吉尔伯特，丹尼尔里奇，苏拉美帕塔尼克，
申请(专利权)人：泰华制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]