本发明专利技术公开一种具有优良的ＤＧＡＴ抑制活性和优良的减食欲活性的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术特别公开由通式（Ｉ）代表的化合物或其药学上可接受的盐［在式中，Ｒ１代表可被１－５个独立选自取代基组（Ａ）成员的取代基取代的苯基氨基羰基、可被１－３个独立选自取代基组（Ａ）成员的取代基取代的苯并唑－２－基等；Ｒ２独立表示Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｒ３代表式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ４表示的基团等；Ｒ４代表氢原子、可被１－３个独立选自取代基组（Ｂ）成员的取代基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基等；Ｘ代表氧原子、亚甲基、式－ＮＨ－代表的基团等；Ｌ代表单键、亚甲基等；标记．．．．．．代表单键或双键；ｍ代表数字１或２；ｎ代表０－５的整数；取代基组（Ａ）包括卤原子、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基和其它基团；取代基组（Ｂ）包括Ｃ３－Ｃ６环烷基、苯基、羧基和其它基团］。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种具有特别的化学结构的化合物或其药学上可接受的盐，其具有优 良的酰基辅酶A 二酰基甘油酰基转移酶(酰基-C0A 二酰基甘油酰基转移酶，以下也称为 DGAT)抑制活性和优良的摄食抑制活性。
技术介绍
肥胖是一种具有显著高于正常的体重的病症，其是由于与能量消耗相比能量摄取 的持续过量而导致中性脂肪(三酰甘油或三酸甘油酯，以下也称为TG)在脂肪细胞中的积 累而所致(非专利文件1)。肥胖导致生活方式相关的疾病(如高脂血症、高甘油三酯血症、 糖尿病、高血压、和动脉硬化)、脑血管障碍、冠脉疾病、呼吸异常、下腰痛、膝骨关节炎、痛 风、胆石症等。将伴随有这些疾病的并发症的肥胖或可能随后导致这些并发症的肥胖定义 为肥胖症并作为一种疾病加以治疗。此外，近年来，已证明肥胖症是引起被称为代谢综合征的生活方式相关疾病的主 要原因之一(非专利文件2)。据报道在患有肥胖症的个体中，脂肪酸和诸如TNF-α的因子 从内脏积聚的脂肪中被释放出，并在骨骼肌、肝和脂肪组织中诱导胰岛素抗性，同时促进肝 内中性脂肪的合成，导致高血脂症。此外，胰岛素抗性诱发的血清胰岛素浓度的升高引起葡 萄糖耐量降低和糖尿病，并通过增加Na离子的肾的重吸收和激活交感神经而增加外周血 管阻力，而引发高血压。由肥胖症引起的高脂血症、糖尿病和高血压还被认为可触发血管疾 病如脑血管障碍或由动脉硬化引起的冠脉疾病，导致严重的危及生命的临床病症。当前，基于各国的规定，药物疗法已应用于肥胖症，而中枢作用的减食欲剂，如马 吲哚(非专利文件3)和西布曲明(非专利文件4)，以及脂质吸收抑制剂如胰脂酶抑制剂奥 利司他，都是主要为控制卡路里摄取量的目的开具的处方药。这些药物虽然能达到某些治 疗效果，但治疗的满意度低。中枢作用的减食欲剂具有如口腔干燥、便秘、胃部不适的副作 用，且在某些病例中，还出现幻听和幻视。奥利司他(非专利文件5)可引起胃肠道的不良 作用，如腹泻、失禁、脂肪泻和肠胃胀气。因此，需要开发更强效的同时副作用更小的药物。 在这样的情况下，以开发新的抗肥胖症药物为目的的积极的研究与开发工作已在进行，其 中绝大多数为减食欲剂。动物和植物以不可溶性TG贮存脂类并且根据需要通过分解代谢TG产生能量。从 食物中获得的TG在小肠的管腔内通过胆汁酸和胰脂肪酶的作用被水解为游离脂肪酸和单 酰甘油。游离脂肪酸、单酰甘油和胆汁酸组成的微胶粒(Micelles)被吸收进入小肠的上皮 细胞，其中TG随后通过酰基辅酶A合成酶(在下文中称为ACS)、酰基辅酶A 单酰甘油酰基 转移酶和DGAT的作用在内质网中被重新合成。TG与磷脂、胆固醇和载脂蛋白结合，并以乳 糜微粒的形式分泌到胃和肠内的淋巴管中。然后将TG通过淋巴干分泌到血液中并转运到 外周以供使用。另一方面，也可在脂肪组织中，由3-磷酸甘油和游离脂肪酸，通过ACS、甘 油-3-磷酸酰基转移酶、溶血磷脂酸酰基转移酶和DGAT作用，合成TG (非专利文件6)。因 此，过量摄入的TG在脂肪组织中积累，导致肥胖症。DGAT，一种内质网中发现的胞内酶，其在TG合成途径中的最后步骤中催化最重要 的反应，即将酰基辅酶A的酰基转移到1，2_ 二酰甘油的3位的反应(非专利文件7至9)。 据报道DGAT有两个同功酶DGAT1 (非专利文件10)和DGAT2 (非专利文件11)。因为DGAT1和 DGAT2分别在小肠和脂肪组织以及在肝和脂肪组织中高度表达，因此认为DGAT1主要涉及 小肠中脂肪的吸收和脂肪组织中脂肪的积聚，而DGAT2主要涉及肝中TG的合成或VLDL (极 低密度脂蛋白)的分泌和脂肪组织中脂肪的积聚。虽然DGAT1与DGAT2的作用之间存在的 差别尚未完全清楚，但DGAT与肥胖症、脂类代谢、葡萄糖代谢等的关联已有人提出(非专利 文件12)。DGAT是胃肠道上皮细胞和脂肪组织中TG合成的关键酶。抑制DGAT的药物能抑 制TG的合成，从而抑制胃肠道中脂肪的吸收和脂肪组织中脂肪的积聚。因此，预期此类药 物可用作以下疾病的治疗或预防剂例如肥胖、肥胖症、高脂血症、高甘油三酯血症、脂沉积 症、胰岛素抗性综合症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)或 由肥胖引起的高脂血症、高甘油三酯血症、脂沉积症、胰岛素抗性综合症、糖尿病、非酒精性 脂肪性肝炎、高血压、动脉硬化、脑血管障碍或冠脉疾病(非专利文件13至17)。减食欲剂直接或间接地调控食欲控制系统，并可将其作用机制大体分为中枢作用 和外周作用。中枢作用的减食欲剂通过其对包含取食和饱中枢的下丘脑神经系统或对脑中 调控这种下丘脑神经系统的单胺能神经系统的作用，直接地抑制食欲。另一方面，外周作用 的减食欲剂通过其对检测和传递关于饮食中营养摄取或多余能量积累的信息的机制的作 用，间接地抑制食欲。近年来，该机制已被逐渐证实，其中，例如，与食物的消化和吸收紧密相关所分泌 的胃肠道激素(CCK、GLP-1、PYY等)(非专利文件18)，或对积累的能量的量(脂肪的量) 响应的脂肪细胞中分泌的瘦蛋白(非专利文件19)，将调控食欲的激素或神经信号从外周 传输至中枢神经系统。期望与这些外周信号相关的新的减食欲剂用作更加有效的且不良反 应更少的抗肥胖症药物。专利文件1公开在结构上与本专利技术化合物类似的化合物。该文件描述包含两个取 代的苯基通过脲键和酰胺键或者通过脲键和酯键与四氢异喹啉环结合的化合物，和其作为 DGAT抑制剂的用途。另外，专利文件2描述这些化合物作为取食抑制剂的用途。然而，这些 专利文件仅公开其中四氢异喹啉环上的氮原子被取代的苯基通过酰胺键或酯键取代的化 合物。另一方面，在本专利技术的化合物中，四氢异喹啉环上的氮原子被取代的环烷基或环烯烃 基通过酯键等取代。此外，已知一些具有DGAT抑制作用的化合物。但是，在其结构上(如专利文件3、 4和5和非专利文件20至24)，所有这些都与本专利技术化合物不同。一些具有取食抑制作用 的化合物也是已知的。但是，所有这些在其结构上都与本专利技术化合物不同(参见如专利文 件6和7)。专利文件1 :US No. 2007/0249620专利文件2 国际公布号W02007/074753小册子专利文件3 日本专利特许公布号2007-131584专利文件4 国际公布号W02006/019020小册子专利文件5 日本专利特许公布号2002-306199专利文件6 国际公布号W02005/072740小册子专利文件7 :EP No. 1411881非专利文件l:Eiji Itagaki，“ STEP系列，代谢、内分泌学(STEP series, Metabolism, Endocrinology)“ ，KAIBASH0B0, LTD.1st ed. ，1998,p.105非专利文件2 :Zimmet，P.等，Nature，2001，vol. 414，p. 782-787非专利文件 3 :Engstrom, R. G.等，Arch. Intern. Pharmacodyn.，1975，vol. 214， p.308-321非专利文件4 :Bray, G. A.等，Obes. Res.，1996，vol. 4，p. 263-270非专禾lj 文件 5本文档来自技高网...
【技术保护点】
由通式（Ⅰ）表示的化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） ［其中 Ｒ↑［１］表示可被１－５个独立选自取代基组Ａ的基团取代的苯基氨基羰基、可被１－３个独立选自取代基组Ａ的基团取代的杂芳基氨基羰基、可被１－３个独立选自取代基组Ａ的基团取代的苯并噁唑－２－基、可被１－３个独立选自取代基组Ａ的基团取代的苯并噻唑－２－基、（可被Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基单取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基）氨基羰基或金刚烷基氨基羰基； Ｒ↑［２］独立表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［３］表示可被１－３个独立选自取代基组Ａ的基团取代的杂环基、由式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ↑［４］表示的基团或者由式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｒ↑［６］表示的基团； Ｒ↑［４］表示氢原子、可被１－３个独立选自取代基组Ｂ的基团取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或者可被羧基单取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基； Ｒ↑［５］表示氢原子、可被１－３个独立选自取代基组Ｂ的基团取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、可被羧基单取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或者可被１－３个独立选自取代基组Ａ的基团取代的杂环基； Ｒ↑［６］表示氢原子、可被１－３个独立选自取代基组Ｂ的基团取代的Ｃ１－Ｃ６烷基或者可被羧基单取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基； 当Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］两者都是可被１－３个独立选自取代基组Ｂ的基团取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基时，它们的碳原子可彼此结合形成４－至６－元饱和环； Ｘ表示氧原子、亚甲基、由式－ＮＨ－表示的基团、被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基单取代的亚甲基或者式－Ｎ（Ｒ↑［７］）－表示的基团；Ｒ↑［７］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｌ表示单键、亚甲基、１，１－二甲基亚甲基、亚乙基、由式－ＣＨ＝表示的基团或者被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基单取代的亚甲基； ．．．．．．表示单键或双键（然而，当Ｌ表示式－ＣＨ＝表示的基团时，．．．．．．表示单键）； ｍ表示１或２； ｎ表示０－５的整数； 取代基组Ａ表示选自下列的取代基组：卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基、羧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烷基羰基、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：宇都芳一，唐泽博史，高石巨澄，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]
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