药物剂型制造技术

本发明专利技术涉及优选地具有包含与其中的药理活性化合物（Ａ）的控制释放的药物剂型，药物剂型非常优选地为耐损的并且最优选地在延伸方向Ｅ１上具有至少５００Ｎ的断裂强度Ｂ１和在延伸方向Ｅ２具有少于５００Ｎ的断裂强度Ｂ２。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物剂型专利
本专利技术涉及药物剂型，优选地为用于口服给药的片剂。
技术介绍
对于许多药用活性化合物，仍然优选的是使其通过片剂口服给药。也熟知依药用活性组分如何配置为片剂而定，其释放方式可被改变。在这方面，提供具有延迟释放分布曲线(retardedreleaseprofile)的片剂具有头等的重要性。对于延迟释放片剂，已经注意到药用活性组分决不会以不受控制的方式完全地和瞬时地释放(“药物倾泄(dose-dumping)”)，因为经常地用于延迟释放片剂的剂量比用于非延迟释放片剂的剂量高得多。这可依活性组分及其效力而定引起严重的不良作用或者甚至死亡。控制释放(例如延时释放、延长释放、持续释放等)可基于多种原理例如用控制释放膜将药物剂型包衣、将药理活性化合物包埋于基质中、使药理活性化合物结合于离子交换树脂、形成药理活性化合物的复合物等。在本文中，其可参照例如W.A.Ritschel，DieTablette，2.Auf-lage，EditioCantorVerlagAulendorf，2002。在WO01/97783A1中，控制释放，尤其是用于将药物释放进入至少一部分由胃和前胃肠道确定的区域的延迟释放口服药物剂型通过使用具有非圆形的固态整体塑制品(monolithic)基质得到，其中在水中浸渍1小时以内，纵轴具有最大长度3.0cm和横轴达到最小长度1.2cm。另外，要求在投射到平面上时基质具有为或者椭圆或者平行四边形的形状。US4353887公开了呈现活性物质控制和延时释放的可分割(divisible)片剂。这通过在具有长椭圆形的压制片上使用包衣实现，其中长度∶宽度∶深度的比例为约2.5-5∶约0.9-2∶1并且宽度构成长度的至多2/3。另外，必须存在一个或多个相对深的分割凹槽(grooves)，其垂直于长度和深度延伸并且具有片剂深度的约1/3-约1/2的总深度。WO01/08661涉及能够提供羟考酮的持续、延长、重复和/或延时释放的控制释放剂型。WO03/094812涉及包含滥用抗性(abuse-resistant)的阿片样物质的固体剂量药物，其含有缓释载体和与阿片样物质欣快症-抑制量的分离的非毒性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂组合的镇痛有效量的阿片样镇痛药，所述拮抗剂在剂型被完整无缺地给药时基本上不释放。WO99/48481公开了用于活性药物组分控制释放的片剂。片剂包含具有环形结构的片芯，圆筒形孔穴通过片芯的中心延伸。片芯用疏水性、水不溶性原料包衣，该包衣覆盖除了由圆筒形孔穴限定的部分以外的全部片芯。GB-A2057878公开了具有活性物质的控制和延时释放的可分割片剂，其由影响活性物质延时和控制释放的辅助成分中的至少一种活性物质形成的压紧物组成，压紧物具有长椭圆形，其中长度∶宽度∶深度的比例为约2.5-5∶约0.9-2∶1并且宽度构成长度的至多2/3，并且其中存在一个或多个垂直于长度和深度延伸的相对深的分割凹槽和具有片剂深度的约1/3-约1/2的总深度，但是至少深到一个断口表面积乘以可能的断片(fragments)数构成最大为未分割片剂表面积的15％，底面和顶面相互独立地为平面的或为围绕着纵轴呈中凸地曲面(convexlycurved)或者大约平行于该轴，侧面为平面的，端面可具有任何形状并且边缘任选地为斜面的(bevelled)或者圆形的。DE-A19856147公开了具有长轴和具有通过剂型末端投射到长轴上确定的长度的固态、伸长剂型，其中垂直于长轴定向的截面积具有可沿着长轴变化的面积并且自位于末端之间的截面积增加且具有基本上连续地向着两个末端增加的最小面积，直至在每一种情况下截面积具有最大面积，其中位于接近一个末端的最大截面积与位于接近另一个末端的最大截面积的距离在被投射到长轴时大于剂型的一半长度。DE2808505C2公开了以基本上恒定的速率溶解并且包含水溶性组分以及不溶于水的包衣的片剂。要求片剂的侧面必须包含一个或多个具有0.1-1.0mm宽度、0.1-0.4mm深度和大于0.1mm长度的空穴，其中所述空穴的侧面少于片剂总侧面的1/6。在DE69229881T2中，建议通过使用水溶性凝胶以及具有特定厚度的特殊包衣得到具有延迟释放分布曲线的片剂。包衣必须包含或者乙基纤维素或者乙酰基纤维素并且必须不溶于水以及不溶于胃液。具有控制释放分布曲线的片剂将按照WO99/48481A1，通过采用具有圆筒形孔穴的环形片芯材料得到。疏水性、水不溶性包衣被涂布于除了环绕圆筒形孔穴的所述片芯侧面的环形片芯。以这样的方式，用于延长释放剂型的压制整体塑制片剂的固有局限性将被克服，即扩散长度抗性由于聚合物的不溶性随时间增加。显然，该问题已经通过确保环形结构的内部暴露面积清除任何包衣得到解决。在DE4239085A1中描述了利用仅有其对边与基底侧(underlyingside)但不与中间部分接触的长椭圆形片剂。以这样的方式，片剂仅仅通过使用一只手即可易于分割。形成这样的长椭圆形片剂的两个部分可具有球心角体的形式。熟知药用制剂或其制备方式，例如对于口服剂型，可在临床试验期间受到改进，例如对于所使用的各种组分或赋形剂的相对量，或者对于制备期间所使用的反应条件和反应物。通常，这样的改进至少在一些程度上对药用活性组分的释放分布曲线具有某种程度的影响。如果对于特定制剂，已经发现所批准的最佳释放分布曲线对于改进的制剂不可再现，那么这是尤其不合意的。在这样的情况中，临床试验必须或者中断或者必须从头开始。已知提出新药物制剂直至临床试验并通过临床试验所必需的花费巨大，以上情况确实已经证明是相当不满意的。最近已经报道具有增加的断裂强度(抗破碎性)的药物剂型。该类型的剂型也可呈现其中所包含药理活性化合物的某些程度的控制释放。这样的药物剂型的主要优点是不可能通过常规方法例如用研钵研磨或者通过锤击破裂来粉碎，尤其是粉化，或者至少基本上被阻碍。在一方面，具有增加的断裂强度的药物剂型用于避免其中所包含的药理活性化合物的药物滥用。许多药理活性化合物除了在其适当的应用中具有优良的活性以外，也具有滥用潜力，即它们可被滥用者用于产生非预定的作用。阿片剂(Opiates)，例如其在抗严重至非常严重疼痛方面是高度活性的，通常被滥用者用于诱导麻醉或欣快状态。为了使滥用成为可能，相应的药物剂型例如片剂或胶囊剂被滥用者粉碎，例如用研钵研磨，任选地在通过原棉或结维素填絮过滤之后，优选地采用含水液体和生成的溶液自生成的粉末提取活性化合物，并且非肠道尤其是静脉内给药。与滥用的口服给药相比较，该类给药的另外现象是活性化合物水平的进一步加速增加，给予滥用者要求的作用，即“冲击(kick)”或“急冲(rush)”。如果粉末化药物剂型被经鼻给药，即吸入，也可得到该冲击作用。因为包含具有滥用潜力的活性化合物的控制释放药物剂型没有引起滥用者在口服摄入甚至是大量滥用时要求的冲击作用，这样的药物剂型也被粉碎并提取以被滥用。然而，呈现增加的断裂强度的药物剂型不能通过常规方法变成粉末，并且因此不能经鼻给药，从而避免药物滥用。在这样的耐损(tamperresistant)剂型的描述中，可参照例如WO2005/016313、WO2005/016314、WO2005/063214、WO2005/1本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有包含于其中的药理活性化合物（Ａ）的控制释放的药物剂型，该药物剂型在延伸方向Ｅ↓［１］具有至少５００Ｎ的断裂强度Ｂ↓［１］和在延伸方向Ｅ↓［２］具有少于５００Ｎ的断裂强度Ｂ２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2008-1-25 08001415.2;EP 2008-1-25 08001416.0;EP1.具有包含于其中的药理活性化合物的控制释放的药物剂型，该药物剂型在延伸方向E1具有至少500N的断裂强度B1和在延伸方向E2具有少于500N的断裂强度B2，且所述药物剂型包含聚合物，其中-药物剂型的一部分表面为凸面的，其另一部分表面为凹面的；和-药理活性化合物为他喷他多或其生理学上可接受的盐；和-药理活性化合物的含量为基于药物剂型的总重量的从多于20wt％至50wt％；和-聚合物为具有从大于5000000g/mol至7000000g/mol的重均分子量的聚环氧乙烷；和-聚合物的含量为基于剂型的总重量的45±15wt％；和-药理活性化合物被包埋在聚合物中；和-药物剂型另外含有基于剂型的总重量的1-20wt％羟丙基甲基纤维素、基于剂型的总重量的至少5wt％聚乙二醇和基于剂型的总重量的0.01-10wt％抗氧化剂；和-药物剂型适合于每天一次或每天两次口服给药；和-药物剂型为热成型的；和-以mm2表示的药物剂型的总表面积S满足以下要求：其中A为6.95和W为以mg表示的药物剂型的总重量；和-所述药物剂型为形成自挤出的整体塑制块的整体塑制品；其中所述药物剂型具有包括纵轴和两个相对的纵边、垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边、正面、相对的背面和在所述正面与背面之间的环形边缘的形状，其中正面和/或背面包含基础区域并且其中正面和/或背面包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸起，所述至少一个凸起存在于和/或邻近于一或两个纵边的至少一部分和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或在两个纵边与两个横边之间，且其中所述药物剂型的截面呈现H形状。2.依据权利要求1的药物剂型，其中E1垂直于E2。3.依据权利要求1的药物剂型，其中E2为药物剂型的主延伸方向。4.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型，其为片剂。5.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型，其具有长椭圆形状。6.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型，当在其延伸方向E2施加高于B2的力时，其提供碎片，所述碎片依次又在其任何延伸方向上具有至少500N的断裂强度。7.依据权利要求6的药物剂型，其中每一碎片的体积为药物剂型体积的至少5％。8.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型，当在其延伸方向E2施加力时，其产生变形，当施加力的量达到断裂强度B2时，变形引起导致剂型破裂的牵拉力。9.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型，其为围绕其主延伸方向非辐射对称的。10.依据...

【专利技术属性】
技术研发人员：EMJ詹斯，FRI基肯斯，JFM武尔斯波尔斯，A福雷，E阿克瑙马里克，L巴恩沙伊德，J巴托洛莫斯，M弗雷维尔，E加利亚，I齐格勒，A许塞勒，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE