一种具有式（Ｉ）或式（ＩＩ）所示结构的化合物：式（Ｉ）式（ＩＩ），其中变量Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４如本文定义。在此提供了聚（ＡＤＰ－核糖）聚合酶（ＰＡＲＰ）活性的抑制剂。在此也提供了包含至少一种此处所述的化合物的药物组合物和此处所述的化合物或药物组合物在治疗可通过抑制ＰＡＲＰ活性而改善的疾病、紊乱和病症中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
在此描述了化合物、制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物和药 物，以及使用这些化合物治疗或预防与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相关的疾病或病症的方法。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大约18种蛋白质，它们全都显示在其 催化结构域上具有一定水平的同源性，但其细胞功能不同(Ame等人，BioEssays. ,26(8), 882-893(2004))。PARP-I和PARP-2是该家族的独特成员，因为它们的催化活性通过发生 DNA链断裂来刺激。PARP通过其识别和快速结合DNA单或双链断裂的能力参与DNA损伤的信号传导 (D' Amours等人，Biochem. J.，342，249-268 (1999))。它参与多种DNA相关功能，包括基因 扩增、细胞分裂、分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复以及对端粒长度和染色体稳定性的效应 (d' Adda di Fagagna 等人，NatureGen.，23 (1)，76-80 (1999))。专利技术概述在某些实施方案中，在此提供了用于调节PARP活性的化合物、组合物和方法。在 此提供的化合物中有作为PARP抑制剂的化合物。在此也提供了这些化合物、组合物和方法 在治疗与PARP活性相关的疾病、紊乱或病症中的应用。在某些实施方案中，在此提供的化合物具有式(I)或式(II)的结构及其药学上可 接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前药。在某些实施方案中，在此提供了作为聚(ADP-核糖)聚 合酶(PARP)抑制剂的具有式(I)或式(II)结构的化合物。在某些实施方案中，还提供了具有式(I)或式(II)所示结构的化合物的异构体和 化学保护形式。式(I)或式(II)如下所示权利要求1.式(I)或式(II)的化合物，或其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前药2.权利要求1的化合物，其中礼、R2和R3各自独立地选自氢、商素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰 基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、NRcRd和(NRcRd)羰基； Rc和Rd各自独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基； R4选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、商代烷基、羟烷基和(NRaRb)烷基； Y选自式⑴ 其中 Y选自式(II)a)任选地被1、2或3个&取代的芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、 卤代烷氧基、商代烷基、商素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧 基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂 环硫基、NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基烷基和(NRaRb)磺酰基，其中当所述 芳基为苯基时，该苯基被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、 杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂 环氧基、杂环硫基、(NRaRb)烷基；b)任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基；其中每个R5如前述定义；c)L-T基团，其中L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且T选自杂芳基、 杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂 环氧基、杂环硫基、NRaRb ；d)具有1或2个氮原子和任选的一个硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12 元单环或双环杂环；选自3.权利要求1的化合物，其中 RpR2J3和R4为氢； Y选自a)任选地被1、2或3个&取代的芳基；其中每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、 卤代烷氧基、商代烷基、商素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧 基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂 环硫基、NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基烷基和(NRaRb)磺酰基，其中当所述 芳基为苯基时，该苯基被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、 杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂 环氧基、杂环硫基和(NRaRb)烷基；b)任选地被1、2或3个R5取代的杂芳基；其中每个R5如前述定义；c)L-T基团，其中L选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且T选自杂芳基、 杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂 环氧基、杂环硫基和NRARb ；d)具有1或2个氮原子和任选的一个硫或氧原子的非芳香4、5、6、7、8、9、10、11或12 元单环或双环杂环；选自4.权利要求3的化合物，其中 η为0。5.权利要求3的化合物，其中 η为0 ；且R7为氢。6.权利要求3的化合物，其中 η为0 ；R7为氢；且R8为氢。7.权利要求3的化合物，其中 η为0 ；R7为氢；且 R8为甲基。8.权利要求2的化合物，其中Y选自9.权利要求8的化合物，其中 RpR2J3和R4为氢； η为0 ；&选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARb)烷基和(NRARB)磺Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基和环烷基。10.权利要求8的化合物，其中 RpRyRpR4和R7为氢；且η为0。11.权利要求2的化合物，其中Y选自12.权利要求11的化合物，其中R1、R2、R3和R4为氢； η为0 ；R7选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARb)烷基和(NRARB) 酰基；且Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基和环烷基。13.权利要求11的化合物，其中 R1、R2、R3、R4和R7为氢；且η为0。14.权利要求2的化合物，其中Y选自15.权利要求14的化合物，其中 R1、R2、R3和R4为氢；η为0 ；R7选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARb)烷基和(NRARB) 酰基；且Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基和环烷基。16.权利要求14的化合物，其中 R1、R2、R3、R4和R7为氢；且η为0。17.权利要求2的化合物，其中Y选自18.权利要求17的化合物，其中 RpR2J3和R4为氢；m 为 0、1、2 或 3 ； η为0 ；R7选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRaRb)烷基和(NRaRb) 酰基；且Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基和环烷基。19.权利要求17的化合物，其中 R1 、 R2 、 R3 、 R4 和 为 氢 ；m为0、1、2或3 ；且 η为0。20.权利要求2的化合物，其中Y选自21.权利要求20的化合物，其中 RpR2J3和R4为氢； m 为 0、1、2 或 3 ； η为0 ；&选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、(NRARb)烷基和(NRARB)磺Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基和环烷基。22.权利要求20的化合物，其中 R1本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）或式（Ⅱ）的化合物，或其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前药： ＊＊＊ 式（Ⅰ） ＊＊＊ 式（Ⅱ）， 其中： Ｙ选自： ａ）任选地被１、２或３个Ｒ↓［５］取代的芳基；其中每个Ｒ↓［５］独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］、（ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］）烷基、（ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］）羰基、（ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］）羰基烷基和（ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］）磺酰基，其中当所述芳基为苯基时，该苯基被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、（ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］）烷基； ｂ）任选地被１、２或３个Ｒ↓［５］取代的杂芳基；其中每个Ｒ↓［５］如前述定义； ｃ）Ｌ－Ｔ基团，其中Ｌ选自亚烯基、亚烷基、亚炔基、环亚烷基和螺杂环，且Ｔ选自杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］； ｄ）具有１或２个氮原子和任选的一个硫或氧原子的非芳香４、５、６、７、８、９、１０、１１或１２元单环或双环杂环，其中该杂环任选地被１、２或３个Ｒ↓［６］取代；其中每个Ｒ↓［６］独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］、（ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］）烷基、（ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］）羰基、（ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］）羰基烷基和（ＮＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］）磺酰基，并且其中当该杂环为双环时，任选的取代基连接到任一个或两个环上； Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、ＮＲ↓［Ｃ］Ｒ↓［Ｄ］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔楚，兵王，
申请(专利权)人：利德治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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