一种制备含有尼可地尔作为活性成分的稳定药物制剂的方法．这种稳定的制剂是通过将尼可地尔、一种或多种精细粉碎的糖类和／或一种或多种粉末状有机酸混合产生的．可以用作各种类型心绞痛治疗药物的尼可地尔，对于制片时由冲压操作所施予的加压压力及湿度是不稳定的．由本发明专利技术方法制备的尼可地尔制剂极为稳定，因此可以用作商业药物．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及生产稳定的药用化合物尼可地尔N-（2-羟乙基）-尼克酰胺硝酸酯制剂的方法。更具体地说，本专利技术涉及生产含有细糖粉和/或细粉状有机酸作为赋形剂的稳定的尼可地尔制剂的方法。药物的稳定性取决于诸如温度、湿度、光照和氧等诸因素。为生产稳定的药物制剂，迄今已提出很多现成的方案。用本专利技术生产的稳定的尼可地尔（Nicorandil）具有扩张冠状动脉和抑制冠状动脉收缩的作用，因而可用来治疗各种心绞痛又很少影响心血管循环和心脏功能。（见日本特许公报No17463/1983和日本特许公开No.9323/1978）。然而，尼可地尔制剂在制造片剂的压片过程不稳定，随着压片时间增加而活性降低。防止这个问题的通常方法是用硬脂醇或其它涂料涂包尼可地尔晶体。日本特许公开No.145659/1982）。干燥状态下相当稳定的尼可地尔制剂在潮湿条件下不稳定。因此它们在生产和贮存时都必须小心避免与潮湿接触，例如，包装在充分防潮然而非常贵的包装材料中。本专利技术旨在研究出一种生产对压片时压力和潮湿都具稳定性的尼可地尔制剂的方法。专利技术人发现采用粉细的糖作为赋形剂，既可明显增加尼可地尔制剂抗压片压力的稳定性，又能某种程度上增加它对湿度的稳定性。专利技术人还发现加某些有机酸作赋形剂可观地改善其对潮湿的稳定性，甚至压成片剂后仍对潮湿稳定。还发现加一种由细糖粉和某些有机酸组合物作赋形剂即明显增加对压片压力的稳定性也明显增加对潮湿的稳定性。本专利技术即基于这个发现而完成的。-->图1表示的是例10中制备的逐步释放尼可地尔的多层片剂（--）对照例普通片剂（-o-）及例11制备的逐步释放尼可地尔的片剂（-o-）的溶解曲线。图2表示的是例10制备的逐步释放尼可地尔的多层片剂（-o-），和在对照例的普通片剂（-o-）在猎犬血浆中尼可地尔水平变化的曲线。本专利技术中可用作赋形剂的糖有甘露糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖和其它任何经常用在食品和医药中的糖。这些糖要粉碎的很细。当颗粒大小不超过10μm时能得到最佳效果。气流粉碎机（jet mill）可用作磨碎糖的机器。用适当方法使糖成粒，例如，湿成粒法，然后与活性成份混合。加糖量根据制成片剂中活性成份的量及压片压力而适当地调整。只要加糖量在通常用作药物赋形剂的用量范围内，它即可起到稳定剂的作用。根据本专利技术生产的片剂可含有适当量的粉碎剂，粘合剂和润滑剂。显示特别好稳定效果的有机酸是二元酸，诸如：富马酸、草酸、水杨酸、酒石酸和戊二酸。含有尼可地尔和一种诸如赋形剂、粉碎剂、润滑剂、着色剂或粘合剂等药学载体的组合物与至少以下有机酸的一种混合：富马酸、草酸、水杨酸、酒石酸和戊二酸。所得混合物用通常方法加工成诸如片剂、胶囊、丸剂或栓剂等所需服用形式。所加有机酸的比例随制剂中活性成份量及制造方法而变。加入有机酸量不小于制剂总量0.1%则可以达到稳定效果。可以通过加细糖粉和一种或多种上述有机酸作为赋形剂生产对压片压力和潮湿非常稳定的尼可地尔制剂。下述例子为进一步说明本专利技术的目的，但不构成对本专利技术的限制。例1：1份N-（2-羟乙基）尼克酰胺硝酸酯（尼可地尔）与9份用湿法由气流粉碎机制备的甘露糖颗粒约（3μm大小），紧密混合，将混合物静止-->压片（直径10毫米重300毫克）。自动硬度试验（用okada seiko K.K测定），其硬度为10Kg.另一组片剂是用同样方法用未经充分粉碎的甘露糖的组分压制的。将两组片剂贮存在加速条件下（50℃的干燥器中）。结果示在表1，其中数字表示片剂中尼可地尔残留量（以起始量的百分数表示）。表1加速时间（天数） 4 7 10 14本专利技术的样品 98.8 96.5 93.7 88.3对照 96.7 88.3 80.2 65.0例1：每片片剂中的配方尼可地尔 10毫克乳糖 89.5毫克硬脂酸钙 0.5毫克总计 100.0毫克将268.5克乳糖用气流粉碎机（Fs-4型，Seishin Kigko K.K制造）磨成平均5μm的颗粒，将其放入研钵，与水揉合，过35目的筛子，在50℃干燥3小时，再过35目的筛子筛选一次制成乳糖粒料。将30克尼可地尔，268.5克乳糖粒料和1.5克硬脂酸钙在聚乙烯袋中混合。用具7mm直径平面冲头的单冲杆压片机（okada Seilo K.K的N-20型）将混合粉剂在0.6，0.9和1.2吨下冲压，制成每片重100毫克的片剂。对照片剂在上述同样条件下制作，只是用来粉碎的乳糖（大小约为100μm）代替磨碎的5μm的乳糖粒料。将两组片剂分别装入玻璃瓶中，瓶中放干燥剂（硅胶），盖好盖，然后贮存在50℃下10天。结果示在表2中，其中片剂稳定性用尼可地尔残留量（占起始重量的百分数）表示。-->表2残留尼可地尔（%）片剂 0.6吨 0.90吨 1.20吨本专利技术样品 92.8 92.5 91.8对照样品 88.4 83.2 77.2例3：每片的片剂配方尼可地尔 10毫克甘露糖 84.5毫克羧甲基纤维素钙 5毫克硬脂酸镁 0.5毫克总计 100.0毫克将253.5克乳糖用气流粉碎机（Fs-4型，Seishin Kigko K.K制造）磨成平均3μm的微粒置于一个研钵中，与水揉合，过35目的筛子，在50℃干燥3小时，再过35目的筛子筛选一次制成甘露糖丸。将30克尼可地尔，253.5克甘露糖粒料，1.5克羟甲基纤维素钙和1.5克硬脂酸镁在聚乙烯袋中混合。用具7mm直径平面冲头的单冲杆压片机（okada Sei ko K.K的N-20型）将混合粉剂在1.2吨下冲压，制成每片重100毫克的片剂。对照片剂在上述同样条件下制作，只是用来粉碎的甘露糖（大小约为50μm）代替磨碎的5μm的乳糖颗粒。将上述两组片剂再分成两个小组。将这四个小组片剂分别放在玻璃瓶中，在50℃加速条件下贮存。一个小组在瓶中放干燥剂（硅胶），瓶子用螺帽封闭条件下放置10天，另一小组在50%相对湿度（R.H.）瓶口开放条件下放置5天。结果示在表3，其中片剂的稳定性用尼可地尔残留量（占起始重量的百分数）表示。表3-->残留尼可地尔（%）片剂 瓶内含干燥剂 在50%R.H.封闭状态10天 瓶口开放5天本专利技术样品 90.2 71.5对照样品 76.6 64.3例4：每片的片剂配方尼可地尔 10毫克乳糖 76.5毫克玉米淀粉 10毫克富马酸 3毫克硬脂酸镁 0.5毫克总计 100.0毫克将200克尼可地尔，1530克平均颗粒大小为100μm的乳糖，200克玉米淀粉和60克平均颗粒大小为3μm的富马酸在一个Slinagawa混合器中混搅20分钟，加入10克硬脂酸镁后再混搅1分钟。用具7mm直径平面冲头的单冲杆压片剂将混合粉剂在1吨下冲压，制成每片重100毫克的片剂。对照片剂在上述同样条件下制作，只是用等量的平均颗粒大小100μm）的乳糖代替富马酸。将上述两组片剂再分成两个小组。将它们分别放在玻璃瓶中，在4本文档来自技高网...
【技术保护点】
一个制备含有尼可地尔的稳定药物制剂的方法，包括混合尼可地尔、精细粉碎了的糖和／或粉末状的有机酸。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1985-7-8 149688/85;JP 1985-9-26 213277/85;JP 191、一个制备含有尼可地尔的稳定药物制剂的方法，包括混合尼可地尔、精细粉碎了的糖和/或粉末状的有机酸。2、根据权利要求1所述的方法，其中所说的糖是由甘露糖、乳糖、...
【专利技术属性】
技术研发人员：饭田义光，寺园隆，住田秀司，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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