冯威勒布兰特因子特异性结合物及其应用方法技术

本发明专利技术提供冯威勒布兰特因子（ｖＷＦ）的Ａ１结构域的特异性结合物的新应用，具体地，在患有稳定型心绞痛、经历选择性经皮冠状动脉干预的患者中的应用。此外，提供给药方案，和适合的测定法如ＲＩＰＡ和ＲＩＣＯ在特定疾病环境中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供针对冯威勒布兰特因子(vWF)的Al结构域的特异性结合物的新应用， 特别是在经历选择性经皮冠状动脉干预的患有稳定型心绞痛的患者中的应用。此外，提供 给药方案和适当的测定法如利托菌素诱导的血小板聚集(RIPA)和利托菌素辅因子活性 (RICO)在特定疾、环境中的应用。
技术介绍
血小板聚集是血块形成中的关键事件。在正常的情形下，血块用于防止血细胞 从血管系统中逃逸。然而，在某些疾病状态过程中，血块可以限制或完全闭塞血流而导致 细胞坏死。例如，在动脉粥样硬化斑块位点的血小板聚集和随后的血栓形成是病症如心绞 痛、急性心肌梗塞和在成功血栓溶解和血管成形术后的再狭窄的产生的重要诱发因素。目 前在血管成形术过程中和之后防止血栓形成的策略包括血小板糖蛋白(GP)IIb/IIIa受 体抑制剂(阿昔单抗(abCiXimab)，ReoPro )和血小板P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷(clopidogrel)，波立维 (Plavix ))的应用。目前使用的抗血栓形成药剂的最显著的风险是升高的出血素质或明显的出血。因此，存在对于具有优越临床安全模式的改善 抗_血栓形成药剂的明显医疗需求，特别是对于具有减少的出血风险的抗_血栓形成药剂 的需求。此外，阿司匹林 (Aspirin )(乙酰基水杨酸)和氯吡格雷已经在心血管疾病的治 疗中作为重要疗法出现。尽管它们具有功效，患有这些适应症的患者继续遭受并发症。阿 司匹林 (乙酰基水杨酸)和氯吡格雷抗性是正在出现的临床观察，其具有潜在的严重后果 如复发的心肌梗塞、中风或死亡(Wang ΤΗ, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance, an emerging clinical entity (阿司匹林和氯吡格雷抗性，出现的临床实 European Heart Journal (欧洲心脏杂志)2006 :27，647-54)。因此，具有对于目前的 由阿司匹林 、和氯吡格雷组成的抗-血小板方案的抗性的增加数量的患者需要新的治疗 剂，其不存在交叉抗性并且具有在患有急性冠心病的患者中维持和支持治疗益处的新的作 用机制。最近在早期血小板激活级联中的研究将vWF鉴定为在血小板粘附于血管壁和 随后在冠状动脉中的血栓形成的最初步骤中的关键作用者(Conway DSG. Prognostic Value of Plasma von Willebrand Factor and Soluble P-Selectin as Indices of Endothelial Damage and Platelet Activation in 994Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation (在患有非瓣膜心房纤维颤动的994名患者中，血浆冯威勒 布兰特因子和可溶性P-选择蛋白的预后值作为内皮细胞损伤和血小板激活的指 数).Circulation(循环)2003 ;107 ;3141-5)。如果损伤发生在血管壁(斑块破裂或在经 皮冠状动脉干预过程中的支架放置)中，内皮下的胶原蛋白变得暴露并且吸引血小板形成 血栓。在具有高剪切速率的血管(例如，冠状动脉)中，vWF通过其A3结构域结合内皮下胶 原蛋白，随后Al结构域经历从静止状态到能够与血小板受体GPIb-IX-V相互作用的构象的 结构改变。GPIb-IX-V与胶原蛋白结合的vWF的可逆结合容许血小板在受损区域上滚动，随 后是通过血小板胶原蛋白受体(GPIa/IIa和GPVI)的紧密粘连，这导致了血小板激活。这4导致了血小板GPIIb/IIIa受体、凝血因子I结合、血小板聚集的构象激活，最终导致血栓形 成。此外，已经显示纳米抗体 ALX-0081(SEQ ID NO :1)干扰了 vWF和血小板之间 的结合，即干扰了 vWF的Al结构域和血小板的糖蛋白Ib受体(也称为GPIb)之间的结 合，并且用所述纳米抗体 进行的治疗在狒狒F0LTS’模型中防止了血栓形成(见，例如 W02006/122825A2 的实验 18)。专利技术概述已经令人惊奇地发现，上述多肽，ALX_0081(SEQ ID NO 1)可以在人中以具体的 给药方案进行施用。例如，已经发现ALX-0081产生了药效作用，在给药结束时立即具有 快速作用起始(fast onset of action)，并且维持其功效多到约12小时。另外，已经发 现ALX-0081(SEQ ID NO :1)在健康男性志愿者中是充分耐受的和安全的。这些结果显示 ALX-0081 (SEQ IDNO 1)和可能的类似的特异性AlvWF结合物可适合于在这样的患者中的 急性治疗，所述患者患有稳定型心绞痛，经历了选择性的经皮冠状动脉干预(下文也称为 “PCI”)。PCI—般也称为冠状动脉血管成形术或简单的血管成形术。PCI是治疗在冠状动 脉性心脏病中发现的心脏的狭窄(狭窄)冠状动脉的治疗方法。这些狭窄片段是由于充满 胆固醇的斑块的堵塞形成的，所述斑块是由于动脉粥样硬化所形成的。PCI通常通过侵入性 心脏病专家(invasive cardiologist)进行。因此，本专利技术提供一种用于在患者中，优选人中预防血小板聚集和血栓形成的方 法，所述患者患有稳定型心绞痛，经历选择性经皮冠状动脉干预，其中所述预防包括向所述 患者施用有效量的特异性AlvWF结合物，例如ALX-0081 (SEQ ID NO 1)。本专利技术还提供特异性AlvWF结合物，例如ALX-0081 (SEQ ID NO 1)在制备药物中 的应用，所述药物用于预防患者，优选人中的血小板聚集和血栓形成，所述患者患有稳定型 心绞痛，经历选择性经皮冠状动脉干预。本专利技术还提供特异性AlvWF结合物，例如ALX-0081 (SEQ ID NO 1)用于预防患者， 优选人中的血小板聚集和血栓形成的应用，所述患者患有稳定型心绞痛，经历选择性经皮 冠状动脉干预，并且所述患者与其它疾病或病理性病症相关。本专利技术可特别应用于患者中的血小板聚集和血栓形成的安全预防，S卩，目前使用 的非-VWF-特异性抗血栓形成药剂，如波立维 (Plavix )(氯吡格雷)，Aspirin (乙酰 基水杨酸)，Heparin (肝素)和ReoPn^ (阿昔单抗)的最显著的风险，是升高的出血 素质或明显的出血。在健康雄性受试者中进行I期双盲，安慰剂对照的，随机平行组，单升(single ascending)静脉内给药研究(研究ALX-0081-01/06)(见下面的实验部分)。在该研究中， 尽管观察到随ALX-0081剂量增加，出血时间增加，可以注意到在所有情形中，如果出血时 间延长到输注起始后1小时，用加压绷带和胶带终止出血并且使其至晚在12小时时间点回 复到少于10分钟一一这提示优越(与现存的抗凝结剂或抗-血栓形成剂相比)的安全模 式。优选地，将本专利技术用于在患有疾病和医学病症的患者中预防血栓形成的急性治 疗，其中不能将现存的抗凝结剂或抗血栓形成剂如波立维 (氯吡格雷)，Aspirin (乙酰基水杨酸)，Heparin (肝素)(阿昔单抗)用于抑制血小板聚集。例如，本 专利技术可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：若泽芬比特霍尔茨，卡伦西莱恩克，汉斯乌尔里克，斯特凡德伯克，约瑟夫巴图内克，罗伯特克拉姆罗特，
申请(专利权)人：埃博灵克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：BE