喹诺酮羧酸衍生物的制备方法技术

本文叙述了具有下式的喹诺酮羧酸衍生物＇它们的水合物以及药学上可以接受的盐，它们可以用作抗菌剂．式中Ｒ、Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］各自独立地代表氢原子或低级烷基，Ｙ为氢原子或卤原子．Ｃ０７Ｄ４１７／０４，Ａ６１Ｋ３１／４４，Ａ６１Ｋ３１／４９５，／／（Ｃ０７Ｄ２１１／９０，２１１：８２）（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于具有抗菌作用的某些新的、有用的喹诺酮羧酸衍生物、它们的制备方法和含有它们的组合物。本专利技术提出具有式（Ⅰ）的化合物，它们的水合物以及药学上可以接受的盐，式中R、R1和R2各自独立地代表氢原子或低级烷基，Y为氢原子或卤原子。自从1963年提出应用萘啶酮酸治疗革兰氏阴性细菌尿道感染以来，在进一步研究喹诺酮羧酸类似物方面进行了大量的工作。因此，近来出现了一些化合物〔如氟哌酸（norfloxacin）〕，不仅能抗革兰氏阴性细菌，而且也能抗革兰氏阳性细菌，它们具有十分显著的抗菌作用。但是，这些化合物抗革兰氏阳性细菌的活性比抗革兰氏阴性细菌的活性要低。近来，已经研究出具有较强的抗革兰氏阳性细菌的化合物，但是这些化合物与已有化合物〔如氟哌酸（norfloxacin）〕和环丙氟哌酸（ciprofloxacin）〕相比，抗革兰氏阴性细菌的活性较弱。-->由于研究的结果，本专利技术人现已意外地发现，以式（Ⅰ）表示的新的喹诺酮羧酸衍生物抗革兰氏阳性细菌具有令人激动的结果，而且抗革兰氏阴性细菌的作用也不低于已有的类似物，因此，在体外和体内抗革兰氏阴性和抗革兰氏阳性细菌的活性方面，新的喹诺酮羧酸衍生物优于目前商业上出售的药物和试验的药物。尤其是本专利技术的8-氯和8-溴化合物，由于它们对需氧菌和厌氧菌都具有较强的活性和广谱的作用，因此它们是有价值的人用药物和兽用药物。本专利技术的化合物一方面具有上述强的抗菌作用，另一方面对哺乳类动物细胞的毒性又是很低的。当给动物口服本专利技术的化合物时，化合物能很好地被吸收并分布在动物组织中。本专利技术的化合物在低剂量时对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都是有效的，因此，本专利技术的化合物是治疗受细菌感染的人、动物和植物疾病的有效药物。式（Ⅰ）化合物可通过使式（Ⅱ）化合物式中X为卤原子，R和Y的定义同上。与式（Ⅲ）化合物反应而制得，-->式中R1和R2的定义同上。最好在溶剂〔如水、醇类、乙腈、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲基吡啶等〕中，将反应物（Ⅱ）和（Ⅲ）加热进行反应，或者不用溶剂，将（Ⅲ）和（Ⅱ）加热进行反应。如需要，可用酸性接受体，如无机或有机的酸性接受体（碱金属碳酸盐，如碳酸钾或叔胺，如三乙胺、二氮杂双环碱），将反应物（Ⅱ）和（Ⅲ）于室温至200℃，优先选用室温至160℃，最好在室温至120℃加热1至数小时进行该反应。要求第二胺（式Ⅲ）稍微过量〔每摩尔化合物（Ⅱ）过量1～5摩尔化合物（Ⅲ）〕，要求应用的溶剂在溶解式（Ⅱ）化合物〔每份重量式（Ⅲ）化合物，要用2～10份重量的式（Ⅱ）化合物〕之后，混合物仍保持均匀。式（Ⅱ）中R为低级烷基时，可按通法，将反应产物（羧酸酯）水解为相应的羧酸。水解是用碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾）溶液或无机酸（如盐酸、硫酸的水溶液，稀醇溶液或适当溶剂）来处理式（Ⅰ）化合物（R为低级烷基）。此外，如果需要，通过用酸或碱处理，可以将式（Ⅰ）化合物转变成药学上可以接受的盐。所用的酸、可为有机酸或无机酸、如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、醋酸、草酸和乳酸。碱式盐可为钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银盐。-->式（Ⅰ）化合物，它们的水合物及其盐可以制成方便的剂型作为药物应用，其剂型可为片剂、胶囊剂、粉剂、软膏、栓剂、注射剂或滴眼剂，这些制剂形式可适用于口服、肠胃外方式给药、肠内给药或局部给药。以下实例将进一步叙述本专利技术，并不是限制本专利技术。实例1.    7-（3-氨甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-6.8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。将0.3克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、0.15克1，8-二氮杂双环（5，4，0）-7-十一碳稀（DBU）和0.14克3-氨甲基吡咯烷在5毫升乙腈中的混合物搅拌并加热回流3.5小时。冷却后，混合物倒入50毫升冰水中，并用50毫升氯仿萃取三次。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩得到7-（3-氨甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯残余物。将6毫升1N氢氧化钠溶液加到残余物中，混合物于100℃搅拌1小时。冷却后，混合物用醋酸中和并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化（氯仿∶甲醇∶浓氨水＝10∶3∶3为洗脱剂），得到54毫克标题化合物，呈淡黄色结晶，用丙酮-Hcl（1%）重结晶后，熔点为248～250℃。元素分析（%）C18H19F2N3O3、Hcl、1/3H2O;计算值（测定值）：C，53.27（53.40）;H，5.13（4.98）;N，10.35（10.35）。实例2.    1-环丙基-7-（3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。-->将0.3克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、0.15克1，8-二氮杂双环（5，4，0）-7-十一碳烯和0.13克3-乙氨基甲基吡咯烷在5毫升乙腈中的混合物搅拌并加热回流3.5小时。冷却后，反应混合物倒入25毫升冰水中，并用50毫升氯仿萃取。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将6毫升1N氢氧化钠溶液加到残余物环丙基-7-（3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基）-6，8-二氟-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯中，混合物于70～80℃搅拌1小时。冷却后，混合物用醋酸中和并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化（氯仿∶甲醇∶浓氨水＝10∶10∶3为洗脱剂）后，将残余物溶于含有盐酸的甲醇中。溶液浓缩至干，固体用甲醇重结晶，得到0.11克标题化合物，熔点为258～260℃。元素分析（%）C20H23F2N3O3、Hcl;计算值（测定值）C，56.14（55.75）;H，5.65（5.57）;N，9.82（9.81）。实例3.    1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。将3.0克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、20毫升醋酸、2.5毫升硫酸和15毫升水的混合物搅拌并加热回流1小时。冷却后，反应混合物倒入冰水中。过滤沉淀，用水充分洗涤并真空干燥，得到2.59克标题化合物，呈无色针状结晶，熔点为231～232℃。元素分析（%）C13H8F3NO3;计算值（测定值）：C，55.13（55.11）;H，2.85（2.61）;N，4.95（4.79）。-->实例4.    7-（3-氨甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。将1.2克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、0.15克1，8-二氮杂双环（5，4，0）-7-十一碳烯和0.45克3-氨甲基吡咯烷在10毫升无水乙腈中的混合物搅拌并加热回流1.5小时，然后于室温下搅拌9.5小时。过滤形成的沉淀，并用二氯甲烷-甲醇（1∶1）重结晶，得到0.88克标题化合物，呈无色棱形结晶，熔点为235～236℃。元素分析（%）C18H19F2N3O3;计算值（测定值）：C，59.50（59.45）;H，5.27（5.17）;N，11.56（11.53）。实例5.    1-环丙基-7-（3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基）-6，8-本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物以及它的水合物或药学上可以接受的酸加成物或碱式盐的方法，＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地代表氢原子或低级烷基，Ｙ为氢原子或卤原子；其特征在于该方法包括使式（Ⅱ）化合物，＊＊＊（Ⅱ）式 中Ｒ为氢原子或低级烷基，Ｘ为卤原子，Ｙ为氢原子或卤原子，与式（Ⅲ）第二胺缩合；＊＊＊（Ⅲ）式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地代表氢原子或低级烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1984-11-13 239124/841、制备式(Ⅰ)化合物以及它的水合物或药学上可以接受的酸加成物或碱式盐的方法，式中R、R1和R2各自独立地代表氢原子或低级烷基，Y为氢原子或卤原子；其特征在于该方法包括使式(Ⅱ)化合物，式中R为氢原子或低级烷基，X为卤原子，Y为氢原子...

【专利技术属性】
技术研发人员：入仓勉，铃江清吾，平井敬二，石崎孝义，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]