采用新的配方可使生物活性多肽经肠胃外延迟释放，以达到所要求的作用效果．其中在生物相容性油的多肽的比例是很高的，如至少约为１０％（重量）．同时，还介绍了一些用以使生长激素肠胃外延迟释放的与金属缔合的生长激素．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于能在动物体施行肠胃外用药以延迟释放的生物活性多肽配方，使用所说的配方的方法，在某些所说的配方中使用的与金属结合的生长激素，以及制备与金属结合的生长激素的方法。尽管一些生物性活多肽的延迟活性只需要很小剂量的肠胃外用药就能实现。然而还需要有足够的血清浓度和1或在血清中半衰期如此短以致于必须用相当大的剂量（如至少100毫克左右）才能在整个延长时期内如一周或更长时间提供予期的生物效应。生长激素（（Somatotropins或growth hormones）便是这种多肽的一个例子。为防止不希望有的、快速地释放到动物的血流星，一些多肽借助于液体载体进行肠胃外用药，在该载体中可加或不加水合抑制剂（抗水合剂）或为进一步降低在人体液中的溶解度而采用与金属或金属化合物缔合的形式。为避免使用难以接受的大量载体，使载体结合高浓度的多肽应当是有助于解决问题的。然而大多数以高浓度存在的生物活性多肽都很粘，因而这种浓度注射或以别的方式用药相当困难的。除此之外，许多普通使用的抗水合剂能增加粘度并且能限制这种浓度的常规注射能力。基于种种原因，正确结合（1）快速释放足以在动物体内产生所要求的生物效应，（2）慢速释放足够产生延迟效应，（3）提供足够剂量以按要求的速度释放，达到延长时间以及（4）体积足够小而粘度足够低到能常规方式用药，对此，一般是很难于达到的。由于各种多肽都是不同的，例如在三维空间结构和与其它物质的-->AIMS凝胶化的油悬浮液中的浓度50%的去甲吗啡同（normor Phinone）的双羟萘酸盐的延迟释放配方。已公开了一些生物活性多肽的延迟释放体系。例如，Anschel在美国专利2，964，448号中介绍了在用AIMS凝胶化的植物油中的骨松弘激素（约2%）的悬浮液。Anschel指出所说的悬浮液产生的松弘作用可与未加凝胶剂（例如5-7天）油相比，并且还介绍了加热处理含AIMS悬液而产生的延长效应（达23天）。Geller在美国专利3，869，549号中介绍了含“极小剂量”例如“零点几毫克”的肽注射的延迟释放配方。提到了生长激素，但是特殊例子是水溶性促肾上腺皮质激素（ACTH）制剂活性长达7-8天。特别是，Geller公开的配方含有ACTH类似物的酸性加成盐悬浮于二硬酯酸铝（AlDS）凝胶化的花生油中或吸附于AIDS后再分散于花生油中。不管在哪种情况下，类似物都仅以0.03-0.1%的浓度和肽对铝盐的比值不大于0.5的Geller注射剂型存在。已由Nestor等人在美国专利4，256，737号中则公开了LH-RH激素类似物的延长释放配方。这些配方中含有激素盐，包括多份金属（例如锌）盐存在于酯肪酸盐的凝胶化的植物油中。注射组分LH-RH类似物用药浓度为0.01-1%。另一些人则公开了延迟肠胃外释放的金属盐或多肽复合物的含水悬浮液。例如，Donini在美国专利3，852，422中介绍了水溶性促性腺激素与铝或锌的氢氧化物的沉淀产物的长效含水悬浮液。因为锌天然地存在于胰脏的胰岛素中，所以进行了由胰岛素和各种金属（例如锌、镍、铝和镉）间相互作用而产生的胰岛素自含水悬浮液中延迟释放的研究。参看美国专利2，143，590号;2，174-->862号;2，882，203号;2，920，014号和3，102，077号。本专利技术的一个目的是提供一种配方，该配方可用于生物活性多肽在动物体内的延迟释放，并且是由与该动物生物相容的组分构成的。另一目的是提供能在动物体内足够快地释放以产生所要求的生物效应的这种配方。另一目的是提供所说的配方，其能足够慢地释放以保持有助于在延迟期间内保持所要求的生物效应。另一目的是提供所说的配方含有足够高的多肽负载（足够的剂量），保持在所说的整个延迟期间达到所要求的释放速度。另一目的是提供所说的配方具有足够低的常规肠胃外用药的体积。这一点在多肽的用药剂量必须很大时尤为重要。另一目的是提供所说的配方要选择这样的组分及其比例，即能使配方具有足够低的粘度，以便能用于常规注射或以别的方式给药。当需要注射较大剂量的多肽时，这一点也是很重要的。在一些实施例中，目的是使所说的组分及其比例能提供足够高的粘度，以有助于在动物体内造成长期释放的储库。在很多情况下，这一目的很难与上述粘度目的一同实现。本专利技术的另外一个目的包括提供使用所说的配方方法。以非常有利的形式含在所说的配方中的生长激素同时提供制备这种形式生长激素的方法。根据下列详细的叙述将更易于了解本专利技术的种种目的。我已发现上述目的可用基本上不含水的配方来实现，该配方含相对高比例的生物活性多肽以足够量悬浮于生物相容性油中，以形成配方的连续相。在很多实施例中，所说的目的可以通过使用与无毒金属缔合的多肽而更易于意识到。所说的配方可以包括一种抗水合剂以进一步延迟多肽的释放。特别是对于必须大剂量用药和/或大大提高配-->方粘度的多肽，我发现多肽与抗水合剂的比例较高时一般是有利的。我还发现能提供的高多肽负载（可选用一种抗水合剂）和足够粘度的配方，在注射以后，趋向于形成长久储藏的形式，而这种形式能使多肽以有效的速度按延迟方式释放。说明书全文，除特别指出者外，配方的百分比均以重量计，温度均以摄氏温度表示。术语“基本不含水的”用于本说明书和从属权利要求时，其意义是基本无水或含水很少以致使多肽在动物体内不可能过份地加速释放。虽然水的比例随本专利技术的每一配方有所不同，处于影响多肽释放形式的水最普通的含量应小于2%左右（甚至少于1%左右）。术语“无毒”在本文中是指本专利技术配方成分，在采用适当用量并在适当条件下，所说的配方以肠胃方式给药时是相当安全和/或无害的。术语“生物活性的”（biologically active或bioactive）多肽在本文中是指多肽，在对动物进行适当的肠胃外给药后，对该动物的生物过程具有可检测到的效应。该效应可能是激素的、营养的、治疗的、予防的或其它方面，也可能是模仿的、补充或抑制自然发生的生物学过程。号有大量而彼此各异的所说的效应和过程，但是作为例子可以提出的还有生长的刺激、哺乳、产卵或繁殖后代和/或食用性动物的饲养功效等。其它例子还包括羊毛、毛皮或其它非食用性动物制品的生产。虽然能够使用低。MW的多肽（如至少约300），但是这些多肽一般是大分子量的，例如至少约1000，一般至少约4000，在最佳实施例中至少为大约9000，而在许多甚至更好的实施例中则至少约为18000至大约30，000或更高些。虽然本专利技术配方中的多肽在对动物用药可能处于活性状态，但该术语-->（在本文中）还包括在用药后发挥生物活性的这类多肽。在本专利技术的许多实施例中，多肽是以化学上未结合的形式给药的。另外有许多实施例是因为采用的是在含水（例如动物体）体液中溶度低的多肽，（例如与其它物质进行化学结合）而不是呈未结合形式的的多肽完成的。例如，以绝大部分（或全部）与无毒金属化学缔合的多肽或以酯、胺或其它能提供所要求的生物活性的形式的多肽，而不出现不可耐受的付作用。当与所说的金属进行化学缔合时，作为金属本身（例如以金属盐或与多肽的结合物）或以盐的形式与一种或多种其它阴离子所成的金属铬合物的形式存在。虽然一价金属（如钠或钾）用于本专利技术的一些配方中是比较有利的，但其它例子中也优选使本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种基本上不含水的配方大致其至少含有约１０％重量百分比的生物污性多肽，以及用生物相容性油作为所说的配方的部续相。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1984-10-4 657.7131、一种基本上不含水的配方大致其至少含有约10%重量百分比的生物污性多肽，以及用生物相容性油作为所说的配方的部续相。2、根据权利要求1的配方，其中的多肽为微水溶性的。3、根据权利要求2的配方，其中的多肽为生长激素。4、根据权利要求2的配方，其中的多肽是通过化学方法与无毒的金属缔结的。5、根据权利要求1的配方，其中会有至少约15%重量百分比的牛生长激素。6、根据权利要求1的配方，其中含有至少约1%重量百分比的非毒性抗水合剂，所说的配方中的多肽与所说的抗水合剂的重量比至少约为1。7、根据权利要求6的配方，其中的抗水合剂主要为C8-C22酯肪酸化合物。8、根据权利要求6的配方，其中的多肽为生长激素。9、根据权利要求8的配方，其中的生长激素是通过化学方法与无毒的多价金属缔合的。10、根据权利要求9的配方，其注射器能力至少约为每秒0.03毫升。11、根据权利要求6的配方，其中的多肽为牛生长激素。12、根据权利要求11的配方，其中的抗水合剂主要是C8-C22脂肪酸的铝盐。13、根据权利要求11的配方，其中的生长激素主要是以锌盐形式存在。14、根据权利要求1的配方，其中的多肽主要是以无毒金属盐形式存在的。15、根据权利要求14的配方，其中的多肽是微溶于水的。16、根据权利要求15的配方，其中的多肽是生长激素。17、根据权利要求14的配方，其中的金属是多价的。18、根据权利要求17的配方，其中至少会有15%重量百分比的生水激素的锌盐。19、根据权利要求18的配方，其中的生水激素是牛生长激素。20、根据权利要求19的配方，当给乳牛进行肌肉内或皮下注射2.5毫升后，使所说的乳牛的平均血浆生长激素浓度至少以大约每毫升12微微克维持约7天。21、根据权利要求19的配方，其中的盐为平均体积直径小于约5微米的颗粒。22、根据权利要求17的配方，其单位剂量至少会有约300毫克生长激素。23、根据权利要求15的配方，其中含有能有效地延迟所说配方水合作用量的C1-C22脂肪酸化合物。24、根据权利要求23的配方，其中含有至少约15%重量百分比的牛生长激素。25、根据权利要求24的配方，其中的生长...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯威廉米切尔，
申请(专利权)人：孟山都公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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