新型苯并**唑基及苯并噻唑基胺类衍生物的制备方法及其应用技术

本文叙述了新的、具有抗缺氧特性的苯并∴唑基和苯并噻唑基胺类衍生物的制备方法，该类化合物可用于治疗缺氧症．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在美国专利NO.4，219，559中，叙述了一系列N-杂环-4-哌啶胺类，该杂环是指咪唑与苯或吡啶的稠合环、该类化合物可用作抗组织胺药。本专利技术化合物中的杂环是指噁唑或噻唑与苯或吡啶的稠合环、并且本专利技术化合物具有意想不到的抗缺氧的特性。所以含有类似杂环的本专利技术化合物与上述美国专利中的化合物是不相同的。本专利技术是关于新的苯并噻唑基或苯并噁唑基胺类衍生物及其药学上可以接受的酸加成盐和它们可能的立体化学异构体，该类化合物的结构可用式（Ⅰ）表示。式中-A1＝A2-A3＝A4-是具有下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-    （a）;-N＝CH-CH＝CH-    （b）;-CH＝N-CH＝CH-    （c）;-CH＝CH-N＝CH-    （d）;或-->-CH＝CH-CH＝N-    （e）;-A1＝A2-A3＝A4-中每个基团相互独立，其中一个或二个氢原子可以由卤素、C1～6烷基，羟基，C1～6烷氧基或三氟甲基取代：Z为氧或硫;n为零或整数1;R可从氢、C1～6烷基、羟基和C1～6烷氧基中选择;R1或R2为氢、C1～6烷基或芳基C1～6烷基;在连接R1的氮原子，处在中间的碳原子和连接R2的氮原子之间的虚线表示在连接R1的氮原子和处在中间的碳原子之间有双键，有双键存在，就没有R1，虚线或者表示在连接R2的氮原子和处在中间的碳原子之间有双键，有双键存在，就没有R2;上述处在中间的碳原子是指位于连接R1的氮原子和连接R2的氮原子之间的碳原子。R3、R4均为氢，或者R3和R4结合在一起形成具有式-CH2-CH2-的二价基;L可从C1～12烷基、取代的C1～6烷基、芳基C2～6链烯基、C3～6环烷基、取代的C3～6环烷基或式（a）和式（b）中选择R5为氢或C1-12烷基羰基;R6为氢或C1-6烷基;-->R7为芳基、R8-0基或R8-S基;B为具有式-CH2-或-0-的二价基;上述R8为氢;芳基;2，3-二氢-1H-茚基;苯并二氧杂环戊基;（2，3-二氢-1.4-苯并二氧杂环己2-基）甲基;（2H-1-苯并吡喃-2-基）甲基;被C2-6链烯氧基或C1-6烷基羰基氨基或C1-6烷基苯基羰基取代的苯基;上述取代的C3-6环烷基是指由芳基、芳氧基和氰基中独立选择的、直至由其中二个取代基取代的C3-6环烷基;上述取代的C1-6烷基是指由下列一组取代基中选择某一取代基进行取代的C1-6烷基，该组取代基包括C3-6环烷基、吡啶基、吡啶氧基、芳基、苯并咪唑基、吲哚基和由苯基选择取代的异噁唑基、3-氧代-1.2、4-三唑并〔4，5-a〕吡啶-2（3H）-基Ary-基、R9O-基和式（c）基团上述Ar基为芳基;Y为O、S、NH、-CONH-、-CHCN、-CHOR10或-SO2;R9为氢、芳基C1-6烷基、C3-6环烷基、苯取代的苯基或C1～6烷氧基羰基取代的苯基;R10为氢或C1-6烷基;上述芳基是指由下列一组取代基中独立选择的、直至由其中三个取代基取代的苯基，该组取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基羰基、硝基、氨基和氨基羰基。术语卤素包括氟、氯、溴和碘;“C1-6烷基”是指有1～6个-->碳原子的直链和带支链的饱和烃基，如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、丁基、戊基、己基等;“C1-12烷基”是指有1～12个碳原子的直链和带支链的饱和烃基;“C2-6链烯基”指的是有2～6个碳原子的链烯基;如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等;“C3-6环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本专利技术中较好的化合物是L为芳基C2-6链烯基、芳氧基取代的C1-6烷基、式（a）基团或式（b）基团。本专利技术中满意的化合物是L为上述较好化合物中所述的基团，并且-A1＝A2-A3＝A4为-CH＝CH-CH＝CH-，n为整数1，没有R2，在连接R2的氮和处在中间的碳原子之间有双键，R3和R4均为氢原子。本专利技术中更好的化合物是-A1＝A2-A3＝A4-、n、R2和R3同上述满意的化合物，在连接R2的氮和处在中间的碳原子之间有双键，并且L为被芳氧基取代的C1-6烷基、式（a）基团，其中R5、R6均为氢、R7为R8-O-、其中R8为芳基，或者L为式（b）基团，其中B为氧，R5和R6均为氢。本专利技术中特别好的化合物是其取代基团同上述满意的化合物，并且R1为C1-6烷基，芳基为卤代苯基。本专利技术中最好的化合物可从由4-〔（2-苯并噻唑基）甲氨基〕-α-〔（4-氟苯氧基）甲基〕-1-哌啶乙醇以及它们的药学上可以接受的酸加成盐所组成的一组化合物中选择。为了简化式（Ⅰ）及产品母体和中间体结构的表示方法，下文用符号D代表-->式（Ⅰ）化合物一般可通过用式（Ⅱ）试剂使式（Ⅲ）中间体N-烷基化而制得。L-W+H-D(N-烷基化)/()L－D（I）(Ⅱ)  (Ⅲ)式（Ⅱ）中，W代表一定的反应离去基团，如卤素（如氯、溴或碘）或磺酰氧基〔如甲基磺酰氧基或4-（甲基苯基）磺酰氧基〕。烷基化反应可在惰性有机溶剂，如在芳香烃（如苯、甲苯、二甲苯等）;在C1-6链烷醇（如甲醇、乙醇、1-丁醇等）;在酮（如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等）;在醚（如1.4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃等）;在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）;在N，N-二甲基乙酰胺（DMA）;在二甲基亚砜（DMSO）;在硝基苯或在1-甲基-2-吡咯烷酮等中方便地进行。加入适合的碱，如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，氢化钠或有机碱〔如N，N-二乙基乙胺或N-（1甲基乙基）-2-丙胺〕，用来吸收反应过程中释放出的酸。在某些情况下，加入碘化物，最好是碱金属碘化物是合适的。提高温度往往可以增加反应的速率。还可以通过用适当的羰基化合物L1＝C＝O（Ⅳ）和式（Ⅲ）化合物进行N-烷基化还原反应来制备式（Ⅰ）化合物，该L1＝C＝O是式L-H中-CH2-被氧化为羰基的化合物。-->L′=C=O+(Ⅲ)(N-烷基化还原反应)/()L-D(I)    (Ⅳ)  按照已知的催化氢化方法，在适当的惰性有机溶剂中，通过在搅拌和加热的条件下将反应混合物催化氢化，可以方便地进行N-烷基化还原反应。为了提高反应速率，可以搅拌和/或加热反应混合物。合适的溶剂有水;C1-6链烷醇，如甲醇、乙醇-2-丙醇等;环醚，如1.4-二噁烷等;卤代烃类，如三氯甲烷等;N，N-二甲基甲酰胺;二甲基亚砜等;或二个或者二个以上这些溶剂的混合物。术语“已知的催化氢化方法”是指在氢气压力和适当催化剂存在下进行反应，适当的催化剂有钯-炭，铂-炭等。为防止反应物和反应产品的某一官能团发生其它不希望的氢化反应，可以在反应混合物中加入适当的催化毒物（如噻吩等）。在一定的氧化剂存在下，通过氧化环合式（Ⅴ）脲或硫脲衍生物，也可制备式（Ⅰ）化合物。合适的氧化剂有卤素（如氯和溴）、亚硫酰氯、硫酰氯、亚硫酰溴、磺酰溴等。该环化反应在惰性溶剂如卤代羟类（如四氯甲烷、三氯甲烷等）中进行最适宜。增高温度可以提高反应速率。L为式（a）或（b）基团，R5为氢的式（Ⅰ）化合物，还可-->以用一定的环氧乙烷衍生物〔式（Ⅵ）或式（Ⅷ）〕分别与式（Ⅲ）反应而制得。得到的式（Ⅰ-a-1）和（Ⅰ-a-3）分别进行适当的酰化反应，可以进一步转变为相应的式（Ⅰ本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有式（Ⅰ）化合物及其药学上可以接受的酸加成盐或它们在立体化学上可能的异构体的方法，＊＊＊（Ⅰ）其中－Ａ↑〔１〕＝Ａ↑〔２〕－Ａ↑〔３〕＝Ａ↑〔４〕－，为具有下式的二价基团－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－，（ａ）；－Ｎ ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－，（ｂ）；－ＣＨ＝Ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－，（ｃ）；－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－，（ｄ）；或－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－，（ｅ）；在基团－Ａ↑〔１〕＝Ａ↑〔２〕－Ａ↑〔３〕＝Ａ↑〔４〕－中，每个基团相互是独立的，其中一个 或二个氢原子可以被卤素、Ｃ↓〔１～６〕烷基、羟基、Ｃ↓〔１～６〕烷氧基或三氟甲基取代；Ｚ为氧或硫；ｎ为零或整数１；Ｒ可从氢、Ｃ↓〔１～６〕烷基、羟基和Ｃ↓〔１～６〕烷氧基—组基团中选择；Ｒ↑〔１〕或Ｒ↑〔２〕是氢、Ｃ↓〔１～ ６〕烷基或芳基Ｃ↓〔１～６〕烷基；在连接Ｒ↑〔１〕的氮原子，处在中间的碳原子和连接Ｒ↑〔２〕的氮原子之间的虚线表示在连接Ｒ↑〔１〕的氮原子和处在中间的碳原子之间有双键，有双键，则没有Ｒ↑〔２〕；该处在中间的碳原子是指位于连接Ｒ↑〔１〕的 氮原子和连接Ｒ↑〔２〕的氮原子之间的碳原子；Ｒ↑〔３〕或Ｒ↑〔４〕均为氢，或Ｒ↑〔３〕与Ｒ↑〔４〕结合形成式－ＣＨ↓〔２〕－ＣＨ↓〔２〕－的二价基团；Ｌ可从Ｃ↓〔１－１２〕烷基、取代的Ｃ↓〔１－６〕烷基、芳基Ｃ↓〔２－６〕链烯基、Ｃ ↓〔３～６〕环烷基、取代的Ｃ↓〔３～６〕环烷基、式（ａ）基团和（式）（ｂ）基团中选择＊＊＊Ｒ↑〔５〕为氢或Ｃ↓〔１－１２〕烷基羰基；Ｒ↑〔６〕为氢或Ｃ↓〔１－６〕烷基；Ｒ↑〔７〕为芳基、Ｒ↑〔８〕－Ｏ基或Ｒ↑〔８〕－Ｓ基；Ｂ 为具有式－ＣＨ↓〔２〕－或－Ｏ－的二价基；和上述Ｒ↑〔８〕为氢；芳基；２，３－二氢－１Ｈ－茚基；苯并二氧杂环戊基；（２，３－二氢－１，４－苯并二氧杂环己－２－基）甲基；（２Ｈ－１－苯并吡喃－２－基）甲基或被Ｃ↓〔２－６〕链烯氧基、Ｃ↓〔 １～６〕烷基羰基氨基或Ｃ↓〔１－６〕烷基苯基羰基取代的苯基；和上述取代的Ｃ↓〔３－６〕环烷基是指从芳基、芳氧基和氰基中独立选择的直到被其中二个取代基取代的Ｃ↓〔３－６〕环烷基；上述取代的Ｃ↓〔１－６〕烷基是由Ｃ↓〔３－６〕环烷基、吡 啶基、吡啶氧基、芳基、苯并咪唑基、吲哚基、被苯基选择性取代的异＊唑基、３－氧代－１，２，４－三唑并〔４，５－ａ〕－吡啶－２（３...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1984-12-3 677,4121、制备具有式(Ⅰ)化合物及其药学上可以接受的酸加成盐或它们在立体化学上可能的异构体的方法，其中-A1=A2-A3=A4-，为具有下式的二价基团-CH=CH-CH=CH-(a)；-N=CH-CH=CH-(b)；-CH=N-CH=CH-(c)；-CH=CH-N=CH-(d)；或-CH=CH-CH=N-(e)；在基团-A1=A2-A3=A4-中，每个基团相互是独立的，其中一个或二个氢原子可以被卤素、C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基或三氟甲基取代；Z为氧或硫；n为零或整数1；R可从氢、C1～6烷基、羟基和C1～6烷氧基一组基团中选择；R1或R2是氢、C1～6烷基或芳基C1～6烷基；在连接R1的氮原子，处在中间的碳原子和连接R2的氮原子之间的虚线表示在连接R1的氮原子和处在中间的碳原子之间有双键，有双键，则没有R1，或者表示在连接R2的氮原子和处在中间的碳原子之间有双键，有双键，则没有R2；该处在中间的碳原子是指位于连接R1的氮原子和连接R2的氮原子之间的碳原子；R3或R4均为氢，或R3与R4结合形成式-CH2-CH2-的二价基团；L可从C1～12烷基、取代的C1～6烷基、芳基C2～6链烯基、C3～6环烷基、取代的C3～6环烷基、式(a)基团和(式)(b)基团中选择R5为氢或C1～12烷基羰基；R6为氢或C1～6烷基；R7为芳基、R8-O基或R8-S基；B为具有式-CH2-或-O-的二价基；和上述R8为氢；芳基；2，3-二氢-1H-茚基；苯并二氧杂环戊基；(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基；(2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基或被C2～6链烯氧基、C1～6烷基羰基氨基或C1～6烷基苯基羰基取代的苯基；和上述取代的C3～6环烷基是指从芳基、芳氧基和氰基中独立选择的直到被其中二个取代基取代的C3～6环烷基；上述取代的C1～6烷基是由C3～6环烷基、吡啶基、吡啶氧基、芳基、苯并咪唑基、吲哚基、被苯基选择性取代的异噁唑基、3-氧代-1，2，4-三唑并[4，5-a]-吡啶-2(3H)基、或Ary-基，式R9O-基或式(C)基中的一个取代基选择取代的C1-6烷基上述的Ar为芳基；Y为氧、硫、NH-、-CONH-、-CHCN，-CHOR10或-SO2R9是氢、芳基C1～6烷基、C3～6环烷基、被苯基取代的苯基、或被C1～6烷氧羰基取代的苯基；R10是氢或C1～6烷基；和其中芳基是指从C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、C1～6烷基羰基、硝基、氨基和氨基羰基中独立选择的，直到被其中三个取代基选择性取代的苯基；其特征在于a)用式(Ⅱ)试剂在惰性溶剂中使哌啶类化合物(Ⅲ)N-烷基化H-D  (Ⅲ)L-W  (Ⅱ)其中W代表离去基团；b)用羰基化合物(或Ⅳ)在惰性溶剂中使哌啶类化合物(Ⅲ)进行还原性N-烷基化，L′=C=O  (Ⅳ)L′=C...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷蒙德安托万斯托布罗克斯，马塞尔格雷伯纳斯玛丽亚卢斯克斯，弗兰斯埃德瓦德詹森斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]