4’去甲基表鬼臼毒-9-(4,6-0-乙叉基β-D吡喃葡糖)软质胶囊的制备方法技术

Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ软质胶囊，由ｐＨ３．７～５．７的软质明胶外壳，和封入其中的，含有有机酸的ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ溶液所组成．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及etoposide软质胶囊，它由PH3.7～5.7的软质（有弹性）明胶外壳，和封入其中的，含有有机酸的etoopside溶液所组成。Etoposide，即4′去甲基表鬼臼毒-9-（4，6-0-乙叉基β-D吡喃葡糖〔4′-de-methylepipodophillotoxin-9-（4，6-O-ethylidene-β-D-glu-copyranoside），它是一种治疗肺癌，恶性淋巴腺瘤、和睾丸肿瘤的有效药。etoposide胶囊是一种已知的etoposide服用的形式（癌，1975年4月，Vol，35，No.4，1142）。文献中报导的胶囊的内部组成，包含有100mg（毫克）etoposide、320mg的Miglyol    β12、70mg的蜂蜡和10mg的大豆卵砱脂，但是，没有提到胶囊外壳的制造。制备一般的胶囊，考虑到药物的稳定性，通常是调节外壳的PH到近似中性（PH7）。“外壳的PH”这一术语，即是形成外壳前水溶液的PH。本专利技术者对封装etoposide制剂进行了研究。研究期间发现，etoposide聚二乙醇溶液，例如封装于PH接近中性值的普通软质明胶胶囊中。封装的etoposide胶囊贮存一段时间后，显示出不稳定，由于异构化，成苦味型。本专利技术者为了改进封装etoposide制剂的稳定性进行了广泛的研究。结果表明：把含有有机酸的etoposide溶液封装在PH从3.7～5.7的软质明胶壳内，在很大程度上改善了etoposide的稳定性。本专利技术是在上述发现的基础上完成的。本专利技术的目的是提供稳定etoposide的胶囊。本专利技术的软质明胶外壳的PH值是从3.7～5.7，通常是从4.0～5.5，较可取的是从4.4-5.5，最好的是从4.8-5.2。此中应用的“软质明胶外-->壳的PH”这一术语，即指在形成软胶囊前水溶明胶溶液的PH。加入etoposide溶液中的有机酸是没有任何的特殊限制;但是这些酸在生理上是很安全的。这些有机酸包括那些具有1～3个羧基和1～6个碳原子，羟基羧基有一个羟基取代基的有机酸，例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸和富马酸。有机酸可按任何数量加入，只要对etoposide的稳定性有效就行。通常的用量是0.005～0.2，较为可取的是0.01～0.1，按etopo-side的重量为1来计算用量。用于溶介etoposide和有机酸的溶剂是那些在室温下（25℃）是液体和对这二种组分都能溶介的任何溶剂，如多元醇类，例如二醇类、丙三醇和聚乙二醇。在这些醇类中，首选是聚乙二醇如聚乙二醇300和400。溶剂的用量，通常是2～50，较可取的是5～20，最好的是8～15，以etoposide的重量为1来计算。可以采用二种或更多种混合溶剂。例如，当聚乙二醇和其它多元醇一起使用时，etoposide溶液的合适的组分为8～14份重量的聚乙二醇，0.1～1.5份重量的其它多元醇和1份重量的etoposide。如必要时，Etoposide溶液可含有用以助溶和稳定的助剂。按本专利技术制备etoposide胶囊的实例如下：制备PH3.7～5.7的明胶水溶液可用一种从PH为3.7～5.7水溶液而得的明胶溶于水中而制得，也可用一种通常等级（一般PH≈7）明胶溶于水，再用药理学可接受的酸，如盐酸，苹果酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸和乳酸，单独或混合地加进去调节至PH3.7～5.7而制得。如有必要，可在制得明胶水溶液中加入增韧剂如丙三醇、丙二醇和D-山梨糖，遮光剂或颜料，如氧化铁、氧化钛和染料，以及其它的附加剂如各种防腐剂。混合物被彻底的混合和除气，才能得到作胶囊外壳的明胶溶液。（下文涉及作胶囊外壳的溶液）。制备etoposide溶液是溶介etoposide和一种有机酸到一种溶剂，如聚乙二醇中，如必要时，添加助剂至所得溶液。制备etoposide软胶囊，按惯用的方法其胶囊外壳的成型和灌注是连-->续地在一个制造过程中完成的，这样的生产过程采用制板方法或旋转模具灌注胶囊方法进行。（如见“雷明顿（Remington′s）的药物科学”16版，P    1580-1582，马克（Mack）出版公司）在下面的试验举例中证实，用本专利技术配制胶囊封装的etoposide有极好的稳定性。实验举例（1）样品：采用含有1200mg（毫克）etoposide的溶液（下文称为冲填溶液）和下例组分作胶囊外壳的溶液，用林尼尔（Leiner）和桑斯（Sons）公司的回转模具加工机器制备含etoposide的绿色的胶囊。绿色胶囊在25℃，干燥三天，得到软质胶囊，最大的直径23mm（毫米），最小的直径10mm，重量为1850mg含有100mg的etoposide。No.1（按本专利技术）：充填溶液：100g的etoposide和5g的酒石酸，在1100g聚乙二醇400中。胶囊外壳的溶液：2.5kg（公斤）的浓丙三醇，0.5kg的D-山梨糖，7.5kg的水和180ml（毫升）的浓盐酸加到10kg的颗粒状明胶（PH6.0）中形成一均匀、润湿的混合物。静置12小时后，将膨胀的混合物加热到65℃并且抽除空气，形成制作胶囊外壳的溶液。溶液的PH是4.8。No.2（按本专利技术）：充填溶液：和样品No.1相同。作胶囊外壳的溶液：除了盐酸用量是65ml外，和样品No.1相同。溶液的PH是5.4。No.3（按本专利技术）：充填溶液：和样品No.1相同。作胶囊外壳的溶液：除了使用258g柠檬酸代替浓盐酸外，和No.1相同。溶液的PH是4.9。No.4（按本专利技术）：灌注溶液：除了使用10g酒石酸外，和样品No.1相同。-->作胶囊外壳和溶液：和样品No.3相同。No.5（对照）：充填溶液：100的etoposide在1100g的聚乙二醇400中。作胶囊外壳的溶液：2.5kg的浓的丙三醇，0.5kg的D-山梨糖和7.5kg的水加到10kg的明胶（PH6.0）中。按样品No.1的情况处理混合物。溶液的PH是6.0。No.6（对照）：填充溶液：和样品No.1相同。胶囊外壳的溶液：和样品No.5相同。（2）实验方法：在完全压缩、填塞下，室温贮存按本专利技术的etoposide胶囊的样品Nos.1-4和作对照的样品Nos.5和6达12个月。然后，用高性能液相色谱测定每个样品etoposide的残留量（%）和苦味异构体的含量（%）。（3）结果和讨论：实验的结果列在下表中。-->-->从表中的结果表明：在本专利技术的etoposide软质胶囊中etoposide的含量没有减少，并且没有或仅有微量的苦味异构体。与此相反，当填充液不包括有机酸的对照样品No.5或当采用高PH值的胶囊外壳时，胶囊中etoposide的含量明显地减少到63.3%，显示了封装的etoposide不稳定性。下述实施例说明了按本专利技术制备etoposide软质胶囊的方法，但是，本专利技术不局限在此。实施例13g柠檬酸和100g的etoposide溶介在1197g的聚乙二醇400中制得一充填溶液。2.8kg的浓的丙三醇、7.4kg的水和225ml的浓盐酸加到10kg的明胶（PH6.1）中，形成一种完全润湿的混合物。静置12个小时后，膨胀的混合物加热到70℃成溶液。于此溶液在不断搅拌下加入完全混合的悬浮液。该悬浮液是由作为遮本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备一种ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ软质胶囊的方法，其特征在于：用一种含有有机酸的ｅｔｏｐｓｉｄｅ溶液灌注到ＰＨ３．７－５．７的软质明胶外壳中。

【技术特征摘要】
1、制备一种etoposide软质胶囊的方法，其特征在于：用一种含有有机酸的etoposide溶液灌注到PH3.7-5.7的软质明胶外壳中。2、根据权项1制备etoposide软质胶囊的方法，其特征在于：胶囊外壳的PH是4.4～5.5。3、根据权项1制备etoposide软质胶囊的方法，其特征在于所用的有机酸为具有1-3个羟基和1-6碳原子的有机酸。4、根据权项1制备etoposide软质胶囊的方法，其特征在于含有有机酸的etopo...

【专利技术属性】
技术研发人员：逸见佳保，寺田隆，铃木优，二宫宏，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]