六氢小檗因衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及到新的外消旋的或具有旋光活性的通式（Ｉ）的六氢小∴因衍生物及其盐，含有它们的药用组合物，其应用和制备此新化合物的方法．通式中Ｒ＋［１］，Ｒ＋［２］，Ｒ＋［３］，Ｒ＋［４］和Ｒ＋［５］的含义请见说明书．该通式（Ｉ）化合物为选择性的Ｘ－［２］－肾上腺素能受体－－阻断物质，因此它们可用于抑郁性疾病的治疗中．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到新的六氢小檗因（berban）衍生物，含有它们的药用组合物及其应用和制备新化合物的方法。很早已经知道，萝芙藤属植物的生物碱和它们的具有六氢小檗因骨架的类似物是有生物活性的，在某些情况下还具有有价值的药理活性。已发现上述衍生物中有抗炎药[Acta.Chim.Aad.Sci.Hung.100，1（1979）]、前列腺素样的和对抗前列腺素的物质[Chem.Ber.109，3390（1976）]和抗高血压的化合物[J.Med.Chem.，271411（1984）]。已知中枢神经系统的去甲肾上腺素能部分在某些化合物的抗抑郁作用中起重要作用[TrendsinPharm.Sci.，1982，314]。在上述化合物的作用下，在突触部位的去甲肾上腺素的浓度增加。去甲肾上腺素释放的反馈抑制作用被α2-肾上腺素能的拮抗剂中止，因此，有更多的去甲肾上腺素释放。因此，存在的α2-拮抗剂能满足重要的治疗需要，它们对后突触的α1-肾上腺素能受体产生十分弱的抑制作用。因而它们对抗α2-受体的选择性是高的。本专利技术的目的是制备具有治疗作用的新化合物，它们比目前已知的α2-拮抗剂选择性强。因此，本专利技术涉及到新的外消旋的或具有旋光活性的通式为（Ⅰ）的六氢小檗因衍生物及其盐：-->其中：R1和R2分别代表羟基;含有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基或R1和R2一起代表C1-3亚烷基二氧基;R3和R4分别代表氢;含有1到4个碳原子并任意地被羟基，或C2-6烷氧羰基或氰基取代的直链或支链烷基;R5代表氢;含有1到6个碳原子的直链或支链烷基;C1-7脂肪或芳香酰基或C1-7烷基磺酰基或芳基磺酰基。本文中的这些取代基的含意通常是相同的，因此，在下文中这些将不再重复。本专利技术的其它方案是提供通式（Ⅰ）新化合物及其盐的制备方法，此方法包括将通式（Ⅱ）的外消旋的或旋光的氧代化合物还原，（见通式（Ⅱ），其中R1，R2，R3和R4与上述相同）或用已知方法将得到的通式（Ⅰ）化-->合物随意地拆分，烷基化或酰化。为了制备通式（Ⅰ）化合物的酸加成盐（acid    addition    salts），可以使用有机酸或无机酸，如酒石酸或柠檬酸，盐酸或硫酸。可以用金属氢化物来进行通式（Ⅱ）化合物的还原，如硼氢化钠，氢化铝锂或三（2-丁基）-硼氢化锂，或在催化剂存在下用氢还原，或用含硫化合物，烷醇铝，初生态氢或用可饱和碳氧双键的其它试剂进行还原。在制备通式（Ⅰ）化合物的过程中，选择性还原试剂的性质影响C14羟基是在平伏的或直立的位置上的立体异构体的比例。例如，当用来还原的金属氢化物的空间要求增加时，得到的产物中C14羟基在直立位置上的异构体的比例增加。用硼氢化钠还原时，C14羟基在直立位置上的异构体的量达80%。当用三（2-丁基）-硼氢化锂时，得到的产物几乎全部是C14羟基在直立位置上的立体异构体。当用碱金属和醇组成的系统进行还原时，（例如，用初生态氢），得到的是羟基在14α平伏位置的热力学有利的衍生物。通式（Ⅱ）的外消旋或旋光活性的化合物可按文献中已知方法制备[Chem.Ber.，109，1724（1976）;和J.Med.Chem.27，1411（1984）]。在研究通式（Ⅰ）化合物时已经说明，与目前已知的化合物[育亨宾，芬妥胺，idazoxan，imiloxan]比较，它们对α2-肾上腺素能受体显示了更强的选择性拮抗作用[见DrugsoftheFuture，10，841（1985）和所引用的参考文献]。通式（Ⅰ）化合物分别显示很高的选择性的对前突触的α2-和后突触的α1-肾上腺素能受体的阻断作用。通式（Ⅰ）化合物具有十分有利的活性谱并对多巴胺、5-羟色胺、组胺或蕈毒碱受体不产生任何拮抗作用。此外，它们的口服吸收十分好。在实施例3，25和26中描述的化合物是这些化合物中尤其可取的代表。上面的叙述立足于下面的实验结果：-->表Ⅰ已知的α-肾上腺素能受体阻断剂和通式（Ⅰ）化合物对大鼠输精管α2受体（甲苯噻嗪为激动剂）和由豚鼠回肠制备的纵平滑肌（去甲肾上腺素为激动剂）的作用相对活性由豚鼠回肠    输精管    由回肠化合物    大鼠输精管    制备的平滑肌    制备的纵平滑肌育亨宾    7.72±0.11（4）C    7.52±0.45（4）NC    1.0    1.0吩妥胺    7.78±0.05（4）C    7.82±0.22    1.15Idazoxan    8.07±0.04（4）C    7.49±0.04（6）C    2.23    0.79Imiloxan    6.84±0.08（3）C    0.13以实施例编号表示的通式（Ⅰ）化合物盐酸盐：1    7.18±0.36（4）C    7.80±0.22（6）C    0.29    1.622    5.80±0.16（3）NC7.82±0.15    0.01    1.704    7.43±0.11（3）C    0.515    7.99±0.10（3）C    1.866    7.41±0.10（3）C    0.4910    6.77±0.06（5）C    0.1111    6.42±0.08（10）C    0.0512    5.60±0.83（3）C    6.69±0.13    0.01    0.1313    5.91±0.20（3）C    0.0214    6.21±0.11（3）NC    0.03-->15    氢溴酸盐5.74±0.11（8）C    0.0117    7.39±0.11（4）C    6.77±0.22    0.47    0.1525    7.63±0.22（12）C    7.28±0.17（4）C    0.81    0.4926    8.17±0.01（12）C    8.26±0.46（4）C    2.82    4.68将组织悬于37℃的含有5毫升Krebs溶液的器官浴中。按照Field的方法，应用方波刺激获得刺激作用（用0.1赫兹的频率，超大电势和1毫秒刺激持续时间），通式（Ⅰ）化合物和对照物质的抗甲苯噻嗪（在大鼠输精管上）和抗肾上腺素（在由豚鼠回肠制备的纵平滑肌上）性质都做了试验。由刺激产生的收缩反应的振幅在α2-肾上腺素能受体上被甲苯噻嗪或去甲肾上腺素抑制。这一作用被阻断物质消除。阻断物质的PA2值用使剂量比为2的阻断物质的摩尔浓度的负对数来计算[Arunlakshana和Schild：Br.J.Pharmacol.，14，48（1959）]。类似地，在Schild曲线上对竞争性质进行研究：用统计学分析曲线的斜率是否与1有明显的差别，当与1有明显差别时，拮抗作用是非竞争性的（NC）;当与Ⅰ的差别不明显时，拮抗作用是竞争性的（C）。用相对活性表示通式（Ⅰ）化合物选择性的α2-抑制作用与育亨宾此作用的比例。-->表Ⅱ已知的α-肾上腺素能受体阻断剂和通式（Ⅰ）化合物在大鼠输精管和兔肺动脉上α1-受体对作为激动剂的脱羟肾上腺素的对抗作用化合物    大鼠输精管    兔肺动脉PA2PA2育亨宾    7.05±0.19（4）NC    5.59±0.4（4）吩妥胺 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备新的外消旋的或具有旋光活性的通式（Ｉ）化合物及其盐的方法，＊＊＊（Ｉ）＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔２〕分别代表羟基，含有１到６个碳原子的直链或支链烷氧基或Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔２〕一起代表Ｃ↓〔１－３〕亚烷基二氧基 ，Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕分别代表氢，含有１到４个碳原子并任意地被羟基，或Ｃ↓〔２－６〕烷氧羰基或氰基取代的直链或支链烷基，Ｒ↑〔５〕代表氢，含有１到６个碳原子的直链或支链烷基，Ｃ↓〔１－７〕脂肪或芳香酰基或Ｃ↓〔１－７〕烷基磺酰基或 芳基磺酰基，此方法包括还原通式为（Ⅱ）的外消旋的或具有旋光活性的化合物的氧代基，其中Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕定义如上，然后将得到的通式（Ｉ）化合物（其中Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕定义如上且Ｒ↑〔 ５〕代表氢）任意地烷基化或酰化、得到通式为（Ｉ）的一些化合物，其中Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕定义如上而Ｒ↑〔５〕除不是氢外与上述相同，此方法还包括将得到的通式（Ｉ）化合物任意地拆分或将它们转变为它们的盐类或从它们的盐中游离出来。

【技术特征摘要】
HU 1985-5-24 1982/851、一种制备新的外消旋的或具有旋光活性的通式(I)化合物及其盐的方法，其中R1和R2分别代表羟基，含有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基或R1和R2一起代表C1-3亚烷基二氧基，R3和R4分别代表氢，含有1到4个碳原子并任意地被羟基，或C2-6烷氧羰基或氰基取代的直链或支链烷基，R5代表氢，含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，C1-7脂肪或芳香酰基或C1-7烷基磺酰基或芳基磺酰基，此方法包括还原通式为(Ⅱ)的外消旋的或具有旋光活性的化合物的氧代基，其中R1、R2、R3和R4定义如上，然后将得到的通式(I)化合物(其中R1、R2、R3和R4定义如上且R5代表氢)任意地烷基化或酰化、得到通式为(I)的一些化合物，其中R1、R2、R3和R4定义如上而R5除不是氢外与上述相同，此方法还包括将得到的通式(I)化合物任意地拆分或将它们转变为它们的盐类或从它们的盐中游离出来。2、根据权利要求1的方法，包括用金属氢化物作还原剂。3、根据权利要求1的方法，包括用含硫化合物作还原剂。4、根据权利要求1的方法，包括在催化剂存在下用氢进行还原。5、根据权利要求4的方法，包括用Raney镍作催化剂。6、根据权利要求1的方法，包括用一个由醇和碱金属组成的体系作还原剂。7、根据权利要求1的方法，包括用通式（Ⅱ）的旋光活性的化合物作起始原料。8、根据权利要求1的方法，包括用酰囟作酰化剂。9、根据权利要求1的方法，其中通式（Ⅰ）化合物为14β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因-13-羧酸甲酯。10、根据权利要求1的方法，其中通式（Ⅰ）化合物为14β-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因-15-羧酸甲酯。11、根据权利要求1的方法，其中通式（Ⅰ）化合物为14β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因。12、根据权利要求1的方法，其中通式（Ⅰ）化合物为（ ）-（1R，12S，14S，17R）-14-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因。13、根据权利要求1的方法，其中通式（Ⅰ）化合物为（-）-（1S，12R，14R，17S）-14-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因。14、根据权利要求1的方法，其中通式（Ⅰ）化合物为14α-羟基-7，8-亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：希尔维斯特维茨，克萨巴桑塔，拉约斯萨伯，伊斯特万托思，加伯尔科瓦斯，耶诺马顿，拉斯洛哈辛格，吉奥吉索莫伊，约瑟夫加尔，
申请(专利权)人：奇诺英药物化学工厂有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]