二氢吡啶的制备方法技术

（Ⅰ）式化合物及其药学上可接受的盐，式中Ｒ是任意取代的芳基或者芳杂基团；Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］各自独立地是Ｃ－［１］－Ｃ－［４］烷基或者２－甲氧基乙基；而且ｙ是－（ＣＨ－［２］）－［ｎ］－（其中ｎ等于２、３或者４）、－ＣＨ－［２］ＣＨ（ＣＨ－［３］）－或者－ＣＨ－［２］Ｃ（ＣＨ－［３］）－［２］－．这些化合物可以用作抗局部缺血剂和抗高血压剂，而且可以用于合成其它二氢吡啶类钙抗剂的中间体．２４９：０４），（Ｃ０７Ｄ４０１／０４，２５７：０４，２１５：２２）（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些二氢吡啶，特别是涉及在连接到2-位的支链上具有基或者氧的取代基的某些1，4-二氢吡啶，这些化合物用作抗局部缺血剂、抗高血压剂以及合成用中间体。本专利技术的化合物减缓钙向细胞内运动，因此这些化合物能够延迟或者阻止据认为在局部缺血条件下因钙在细胞内积累面引起的心脏挛编。在局部缺血期间过量钙的流入，将会产生许多附加的有害作用，这种有害作用会进一步损害局部缺血的心肌。这些有害作用包括：在三磷酸腺生产时氧的利用更不充分，线粒体脂肪酸氧化作用的活化，并且可能促使细胞坏死。因此，这些化合物可以用于治疗或者防止诸如心绞痛、心律失常、心脏病和心肥大等各种心脏疾病。这些化合物也有血管舒张治性，因为这些化合物能够抑制钙向血管组织细胞内流入，而且它们也可以用作抗高血压剂和治疗冠状血管痉挛。本专利技术提出了一些新颖的（Ⅰ）式结构的1，4-二氢吡啶衍生物及其药学上可接受的盐，式中R是任意取代的某个芳基或者芳杂基;R1和R2各自独立地是C1-C4烷基或者2-甲氧基乙基;y是-（CH2）n-（式中n为2、3或者4）、-CH2CH（CH3）-或者-->-CH2C（CH3）2-。在本说明书中采用的术语“芳基”包括未取代的苯基和例如，被一个或二个取代基取代的苯基，例如这种取代基各自独立地由硝基、卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基中选出的。它还包括1-萘基和2-萘基。“卤”指的是F、Cl、Br或者I。在本说明书中用于表示R的术语“芳杂基”指的是可以任意取代的芳香族杂环基团，例如其中包括苯并呋喃基，苯并噻吩基，由甲基、硫代甲基、卤或者氰基任意单取代的吡啶基，喹啉基，苯并唑基，苯并噻唑基，呋喃基，嘧啶基，噻唑基，2，1，3-苯并二唑基〔4〕，2，1，3-苯并噻二唑基〔4〕以及被卤或者C1-C4烷基任意单取代的噻吩基。具有三个或者多个碳原子的烷基或者烷氧基，可以是直链或者支链基团。R优先选用被从卤和CF3中选出的一个或者两个取代基取代的苯基，或者是2-氯吡啶基〔3〕。最优先选用的R是2-氯苯基、2、3-二氯苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基或者2-氯吡啶基〔3〕。在优选的条件下，R1是CH3、R2是C2H5，或者R1是C2H5、R2是CH3。最好R1是CH、R2是C2H5。y优选-（CH2）2-、-（CH2）4-、-CH2CH（CH3）-或者-CH2C（CH3）2-。含有一个或者多个不对称中心的（Ⅰ）式化合物，以一对或者多对映异构体对的形式存在，这样的对映异构体对或者单个对映异构体可以用物理方法，例如在本
中熟练的技术人员所知道的那些诸如使母体化合物或者其适当的衍生物分步结晶或者色层分离等方法，加以分离。本专利技术包括分离对映异构体对以及其混合物，例如以及外消旋混合-->物形式或者为分离的旋光性异构体形式等。本专利技术的化合物可以用许多方法加以制备，这些方法包括：（1）y为-（CH2）2-的（Ⅰ）式化合物制备如下：-->这个环化反应的典型条件是，在适当有机溶剂（例如四氢呋喃）中，搅拌二氢吡啶（Ⅱ）、羰基二咪唑和N-甲基吗啉，直至反应完全为止。然后可以用传统的方法回收产物（Ⅲ）。接着可以在有机溶剂中用适当的还原剂还原此嗪化合物（Ⅲ），例如在室温下乙醇中，用硼氢化钠或者在大约0℃下于四氢呋喃中用氢化锂铝来进行还原反应。必要时，可以在高达80℃下加热此反应混合物，以加速反应。也可以用传统方法分离和纯化此产物。（Ⅲ）式的中间体也是本专利技术的构成部分。（Ⅱ）式原料物质是已知的化合物，或者是可以用现有技术中相似的方法加以制备的化合物，例如见欧洲专利申请公开No.0100189。一个典型的方法如下：-->（2）y是-CH2CH（CH3）-或者-CH2C（CH3）2-的化合物可以按下列方法制备：-->进行此还原反应的典型条件是，在有机溶剂中，用适当的还原剂，例如在室温下乙醇中用硼氢化钠或者在大约0℃下四氢呋喃中用氢化锂铝还原此酮式化合物（Ⅳ）。必要时可以在高达大约80℃下加热此反应混合物以加速此反应。然后可以用传统方法分离此产生物（ⅠB）。与甲基锂的反应典型的情况是，在有机溶剂中，例如在四氢呋喃中，于-80℃至0℃下进行。也可用传统方法分离此产物（ⅠC）。可以用酸（Ⅱ）制备酮（Ⅳ）。这个方法在典型的情况下涉及例如在二氯甲烷中该酸（Ⅱ）与羰基二咪唑反应，生成咪唑酰胺（imidaz-olide）。在吡啶存在下例如于二氯甲烷中使此咪唑酰胺与2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮反应，然后例如在回流下用乙酸溶液水解，利用这种方法可以生成酮。此酮式化合物（Ⅳ）还具有抗局部缺血剂和抗高血压剂的活性，因此这些化合物及其药学上可接受的盐构成了本专利技术的另一个方面。（3）y是-（CH2）n-（其中n为2、3或者4）的化合物，可以用还原下式所示的适当酸的方法制备：优选的还原剂是甲硼烷，在四氢呋喃中进行此反应是比较典型的。反应温度通常以0℃至室温为宜，但是必要时可以在加热至60℃的条件下进行。这种原料物质（Ⅴ）可以用汉栖合成法〔见途径（1）〕使用适当的4-取代的乙酰乙酸酯制备。-->（4）y是-（CH2）n-（其中n为2、3或者4）的化合物也可以用还原烷基酯（Ⅳ）的方法制备：用甲酯或者乙酯优先进行此还原反应，在这种情况下优选的还原剂是氢化锂铝。典型的情况下，在适当的有机溶剂，例如四氢呋喃中，于大约从0℃至室温下进行此反应，但是必要时可以在加热至60℃。虽然原料物质（Ⅵ）可以通过汉栖合成法制备，正如式（Ⅴ）原料物质的合成那样，但是当几为4时，可以经由某些炔类中间体的方法制备这种方法将在以下制备实例中加以详细介绍。这种方法可作如下示意说明：-->制备酮（Ⅳ）化合物的另一方法是，使上述的炔类化合物与含矿物酸（例如在含水二烷中的硫酸）的汞离子（例如来源于硫酸汞）反应。这个反应在适度加热下，例如在50-70℃下加热的条件下进行比较典型。（Ⅰ）式和（Ⅳ）式化合物抑制钙向细胞内运动的能力，用这些化合物降低体外血管组织收缩作用（因细胞外钾离子浓度高引起的钙流入的结果）的效果加以证明。进行此试验的方法是将大鼠主动脉螺旋形切条一端固定，另一端接到力传感器上。将此组织浸在含有2.5mMCa2+和5.9mMK的生理盐溶液浴中。用稼液管向此浴中加入氯化钾，使最终K浓度达到45毫摩尔。记下因此组织产生的收缩作用而造成的张力变化。排干溶液，换入新鲜盐溶液，45分钟之后用在试验条件下存在于盐溶液中的具体化合物重复此试验。记录响应减小50%（IC50）所需化合物的浓度。通过测量天然高血压大鼠和肾性高血压狗口服化合物之后的血压降低，来评定该化合物的抗高血压活性。对于治疗或者预防心脏疾病和高血压的人下药，此化合物的口服剂量平均成年病人（70公斤）每日为5-100mg，典型情况下为10-60mg该化合物。因此，对于典型成年病人来说，存在于药学上可接受的赋形剂或者载体中的活性化合物，在单个药片或者胶囊中的含量通常为5、10或者20mg。静脉下药剂量，需要时，典型情况下每个单剂为1-10mg。临床时，对具体病人，医生会确定最适于的实际剂量，因此实际剂量将随具体病人的年令、体重和反应而变化。上述的剂量适于典型的正常病例，但是，当然对特殊病例可以有更高或者更低的适宜剂量范围，因此这些也属于本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备（Ｉ）式的１，４－二氢吡啶或其药学上可接受的盐的方法，＊＊＊（Ｉ）其中：Ｒ是任意取代的芳基或者芳杂基团，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］芳基或者２－甲氧基乙基，以及ｙ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ－］ ，其中ｎ为２、３或者４，其特征在于：用还原剂还原（Ｖ）式和（Ⅵ）式化合物，然后任意将（Ｉ）式产物转变成药学上可接受的盐，＊＊＊（Ｖ）和（ＶＩ）式中Ｒ、Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］和ｎ定义如上，Ｘ是Ｈ或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基。

【技术特征摘要】
1、制备(Ⅰ)式的1，4-二氢吡啶或其药学上可接受的盐的方法，其中：R是任意取代的芳基或者芳杂基团，R1和R2各自独立地是C1-C4芳基或者2-甲氧基乙基，以及y是-(CH2)n-，其中n为2、3或者4，其特征在于：用还原剂还原(V)式和(Ⅵ)式化合物，然后任意将(I)式产物转变成药学上可接受的盐，式中R、R1、R2和n定义如上，X是H或者C1-C4烷基。2、按照权利要求1所述的方法，其特征在于X是H和还原剂是甲硼烷，或者X是C1-C4烷基和还原剂是氢化锂铝。3、制备权利要求1中定义的（Ⅰ）式化合物或者其药学上可接受盐的方法，其中R、R1和R2如权利要求1中定义，y是-（CH2）2-，其特征在于：用还原剂还原（Ⅲ）式嗪，然后任意将（Ⅰ）式产物转变为药学上可接受的盐，式中R、R1和R2如权利要求1中定义。4、按照权利要求3所述的方法，其特征在于还原剂是硼氢化钠。5、制备权利要求1定义的（Ⅰ）式化合物或其药学上可接受盐的方法，其中R、R1和R2如权利要求1中定义，y是-CH2CH（CH3）-或者-CH3C（CH3）2-，其特征在于：使用（a）某种还原（Ⅳ）式化合物以便生成其中y是-CH2CH（CH3）-的（Ⅰ）式化合物，或者（b）甲基锂还原（Ⅳ）式化合物以便生成其中y是-CH2C（CH3）2-的（Ⅰ）式化合物，在所说的...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔克，坎贝尔，克罗斯，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：PA[巴拿马]