作为消炎和镇痛药的1-取代羟吲哚-3-碳酰胺类化合物制造技术

在哺乳类生物中，用作消炎和镇痛药的一系列的１－取代的羟吲哚－３－碳酰胺类化合物．本发明专利技术的这些化合物可以由：（１）合适的１－取代羟吲哚与一个异氰酸酯反应．或者（２）合适的１－取代的羟吲哚－３－羧酸烷基酯氨解来制备．２１１：９０，２９１：００）（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
危害人口的3-4%的风湿性关节炎的特征是关节炎症和疼痛。然而风湿性关节炎的病理起因尚不完全清楚，甾体激素和非甾体消炎药都已用来缓解此病的症状。本专利技术的化合物是与后者非甾体消炎药有关的。根据本专利技术，现已发现一组可用作镇痛和消炎药新的羟吲哚类化合物。特别是本专利技术的具有下述结构（式1）的新化合物及其药物可接受的碱性盐，其中X是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷基、硝基、三氟甲基、2-4个碳原子的酰基、苯甲酰基或噻吩甲酰基;Y是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或者1-4个碳原子的烷硫基;X和y当联在一起时，是4，5-、5，6-、或6，7-亚甲二氧基;A是NH-R2、R3或NH-CO-R3;-->R1和R2各是氢、1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基或甲基杂环基。这里所说的杂环基是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基及异噁唑基，或结构如下的基团其中W是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、2-4个碳原子的酰基、三氟甲基或者3-6个碳原子的环烷基。而Z是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或者1-4个碳原子的烷硫基;和R3是1-6个碳原子的烷基或苯基。本专利技术的较好的一些化合物是那些化合物，其中R1是其中W是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、三氟甲基、酰基或者3-6个碳原子的环烷基;Z是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷硫基;A是NH2或CH3。在这较好的一些中，最好的化合物是：（ⅰ）X和y都是氢的;（ⅱ）X是5-氯和y是氢的;和（ⅲ）X是5-氯和y是6-氟的。-->式1的本专利技术的化合物在哺乳类生物里可用于治疗炎症也可用作镇痛药。此外，本专利技术还包括一些药物组合物，此组合物由一个药物上可用的载体和一个式1的化合物组成，其中药物上可用的载体和所说的式1的化合物的重量比范围是1∶4到20∶1。用于制备本专利技术的新化合物的方法之一包括一个合适的羟吲哚衍生物和一个必要的异氰酸酯之间的反应如下：其中R1、A、X和y如前所规定。这个生成本专利技术的产物的反应是在反应惰性的溶剂中进行的。较好的溶剂是极性的、对质子惰性的溶剂，如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亚砜。而且此反应最好是在碱的存在下进行。这些碱包括碱金属和碱土金属氢化物或有机叔胺，较好的碱是三乙胺。实际上，异氰酸酯是加到合适溶剂中的羟吲哚衍生物和碱中。用约一个摩尔当量的异氰酸酯和两个摩尔当量的碱较好，用20%过量的异氰酸酯和140%的碱可以得到最好的结果。最好是反应物在冷的情况下（一般是-5-0℃）反应的混合物在此温度下搅拌1-4小时。此反应可以温热至室温，在此情况下反应在30-60分钟内完成。在反应完成后可以加到水中，用酸（如盐酸）酸化至pH2-5，或-->者反应混合物直接加入到1N盐酸溶液中。滤出的产物可用一种或多种合适的溶剂重结晶或层析法纯制。制备本专利技术的新化合物的第二个反应包括合适的胺和羟吲哚之间的反应如下：其中R1、A、X和y如前所规定，R是1-4个碳原子的烷基。这个生成本专利技术产物的反应也是在反应惰性的溶剂中进行。较好的溶剂是对质子惰性的芳香族溶剂，如苯、甲苯或二甲苯。实际上，反应物等在合适的溶剂中合併，加热到溶剂的回流温度。最好在进行这氨解反应时，最少要用等摩尔量的胺，然而100%摩尔过量的胺是最好的，在反应回流冷凝器上装上带有分子筛的索格利特器（Soxhlet），以帮助除去反应中生成的付产物醇。在溶剂的回流温度下，反应一般在1-12小时内完成。通过冷却反应混合物和过滤产物或将反应混合物加入到酸化了的水溶液，然后过滤产物的提取液和蒸除溶剂，可以分离出产物。可以用重结晶或层析法进行纯制。此方法所用的起始反应物羟吲哚对技术上熟悉的人可用已知的方法和本文所述的方法制备。必需的异氰酸酯可是商用的或用技术上熟知的标准的方法制备，例如，Zook和Wagner合成有机化学John    Wiley和Sons，Inc，New    york，1956.640页。已经注意到，许多非甾体消炎药的共同特点是其酸性性质。本发-->明的每个羟吲哚碳酰胺化合物也有这种特性，并且是有效的质子源。本专利技术的化合物的药物上可接受的盐类也是治疗药物，其中所说的盐的较好的阳离子包括铵离子、钠离子和钾离子。这些提到的化合物的药物上可接受的盐可用通常的方法制备。例如将此酸加入到含有等当量药物上可接受的碱的水溶液中，此碱包含有上述中较好的一种阳离子。然后浓缩生成的混合物，得到所要的产物。碱类可从氢氧化物、氧化物或碳酸盐中选。这里所说的化合物的3-烯醇醚和酰基酯前体药物也是本专利技术的重要部分。这些前体药物有轻微的胃肠道副作用，在胃肠道内分解成母体化合物。如前所述，本专利技术的羟吲哚-3-碳酰胺类化合物及其药物上可接受的盐可用作消炎药。这些化合物的价值在可减轻风湿性关节炎的肿胀和炎症的症状以及用消炎药物治疗时反应的有关症状。或者作为单独的治疗药物，或者作为治疗药物的混合物，它们可以单独给药，但通常与一个药物载体一起给药。载体是根据所选的给药途径和标准的药物上实施来选择的。例如，它们可以用含有淀粉、乳糖或某种粘土等赋形剂等的片剂或胶囊剂的形式口服给药。它们可以用有效成分与乳化剂和/或悬浮剂合用的配剂或口服悬浮剂的形式口服给药。它们也可以胃肠道外注射，为了这样用药，它们及其合适的衍生物可以制成无菌水溶液的形式。此水溶液应适当地是缓冲的，必要时还应含有其他溶质，如盐或葡萄糖，以使它们是等渗的。药物上可接受的载体对化合物的重量比可以是1∶4到20∶1。降低关节炎患者的炎症或肿胀所要求的剂量取决于症状的性质和程度。一般来说，起初要用小剂量，逐渐增加剂量直至定出适宜的水-->平。一般应能发现，口服混合物给药，要求较大量的活性成分而产生同样水平，胃肠道外给药要求较少量。通常每公斤体重约1.0-30毫克活性成分，一次或多次剂量单位口服给药，将有效地缓解炎症和肿症。胃肠道外给药要求每公斤体重约0.5-20毫克活性成分可达到同样的水平。检测和比较化合物的消炎活性的标准方法，是由C.A.Winter等人在Proc.Soc.Exp.Biol.第Ⅲ卷544页（1962）中所述及的角叉藻胶鼠足水肿试验。除用作消炎药外，本专利技术的化合物也可用于治疗气喘、支气管炎和牛皮癣;它们也可用作镇痛药。提供下述例子只是为了进一步说明。实例11-氨基甲酰羟吲哚-3-N-（2，4-二氯苯）碳酰胺向冷至0-5℃的1.0克（0.0057摩尔）1-氨基甲酰羟吲哚和1.9毫升（0.0136摩尔）三乙胺在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.28克（0.0068摩尔）异氰酸2，4-二氯苯酯。生成的反应混合物在0-5℃下搅拌1小时。向生成的反应混合物中加入300毫升1N盐酸，搅拌此混合物20分钟。过滤、干燥，在乙腈中重结晶，得到50毫克产物，熔点227℃分解。对C16H11O3Cl2分析：计算值：C，52.8;H，3.0;N，11.5。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备有药物活性的结构式如下的羟吲哚化合物＊＊＊及其药物可用的盐的方法。这里Ｘ是氢，氟，氯，溴，１－４个碳原子的烷基，１－４个碳原子的烷硫基，１－４个碳原子的烷氧基、３－６个碳原子的环烷基，硝基，三氟甲基，２－４个碳原子的酰基，苯 甲酰基或噻吩甲酰基；ｙ是氢，氟，氯，溴，１－４个碳原子的烷基、１－４个碳原子的烷氧基或１－４个碳原子的烷硫基；Ｘ和ｙ当联在一起时，是４，５－、５，６－或６，７－亚甲二氧；Ａ是ＮＨ－Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］或ＮＨ－ＣＯ－Ｒ↓［３］； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各是氢、１－６个碳原子的烷基、３－７个碳原子的环烷基、杂环基或甲基杂环基。这里所说的杂环基是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、＊唑基、咪唑基及异＊唑基，或结构如下的基团＊＊＊这里Ｗ是氢，氟，氯，溴，１ －４个碳原子的烷基，１－４个碳原子的烷硫基，１－４个碳原子的烷氧基，２－４个碳原子的酰基，三氟甲基或３－６碳原子的环烷基；Ｚ是氢，氟，氯，溴，１－４个碳原子的烷基，１－４个碳原子的烷氧基或１－４个碳原子的烷硫基；Ｒ↓［３］是１－６个碳原 子的烷基或苯基；其特点是：（Ａ）一个羟吲哚化合物（结构式如下）与一个结构式为Ｒ↓［１］ＮＣＯ的异氰酸酯反应＊＊＊或（Ｂ）一个羟吲哚化合物（结构式如下）与一个结构式为Ｒ↓［１］ＮＨ↓［２］的胺反应，这里Ｒ是１－４个碳子的烷 基。＊＊＊。...

【技术特征摘要】
US 1985-7-9 753,200;US 1986-1-22 821,296;US 1986-11、一个制备有药物活性的结构式如下的羟吲哚化合物及其药物可用的盐的方法。这里X是氢，氟，氯，溴，1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷硫基，1-4个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷基，硝基，三氟甲基，2-4个碳原子的酰基，苯甲酰基或噻吩甲酰基；y是氢，氟，氯，溴，1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷硫基；X和y当联在一起时，是4，5-、5，6-或6，7-亚甲二氧；A是NH-R2、R3或NH-CO-R3；R1和R2各是氢、1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、杂环基或甲基杂环基。这里所说的杂环基是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基及异噁唑基，或结构如下的基团这里W是氢，氟，氯，溴，1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷硫基，1-4个碳原子的烷氧基，2-4个碳原子的酰基，三氟甲基或3-6碳原子的环烷基；Z是氢，氟，氯，溴，1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷硫基；R3是1-6个碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：索尔伯纳德卡丁，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]