化合物制造技术

本发明专利技术描述了具有化学式（Ｉ）的化合物及其可药用的盐类．式（Ｉ）中Ｒ－［１］是氢或甲基，Ｒ－［２］是氢或甲基，．．．和．．．．代表双键或单键，苯环是对位或间位取代的．这些化合物都具有影响心肌收缩力和使血管扩张的性质．本发明专利技术还叙述了药物组合物及其使用方法．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及苯的衍生物，尤其是有二个6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基取代基和类似的6-氧代-1，4，5，6-四氢取代基的那类化合物。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法、制备中用的中间体、作为治疗药剂的使用方法以及含这些化合物的药物组合物。本专利技术提供的化合物是一种磷酸二酯酶Ⅲ型抑制剂，可在需要抑制作用的情况下使用。所以，本专利技术提供的化合物是一种增强心肌收缩剂和血管扩张剂，对于治疗心血管疾病，尤其是充血性心力衰竭很有价值。此外，本专利技术提供的化合物能抑制血小板集聚，并具有抗血栓作用。还有，本专利技术提供的化合物是一种支气管扩张剂，可以用于治疗慢性肺梗塞疾病，例如，哮喘和支气管炎疾病。本专利技术提供的化合物，大多是用于充血性心力衰竭的治疗，治疗这种疾病时，本专利技术提供的化合物具有非常好的活性。传统上，治疗充血性心力衰竭，使用，例如，异羟基毛地黄毒苷和毛地黄毒苷一类的强心苷和拟交感神经剂。已报导，这种强心苷有明显的毒性作用，并具有较低的治疗指数。拟交感神经剂通常不具备所需活性，口服效果不好。Amrinone是一种市场上感兴趣的化合物，据报导它是一种心肌收缩剂。口服时会出现不希望有的付作用，目前尚未找到其他服用方式。很清楚，需要继续寻找口服疗效好的活性心肌收缩剂。本专利技术提供的化合物是具有化学式（Ⅰ）的化合物-->以及这些化合物的可药用的盐，式中R1是氢或甲基;R2是氢或甲基;和代表双键或单键;苯环是对位或邻位取代的。适宜的R1和/或R2是氢。适宜的R1和/或R2是甲基。适宜的R1和R2、和是那些对称的分子。最好是单键和R1是氢或甲基。最好是双键和R2是氢。苯环最好是对位被取代的。本专利技术提供的具体化合物是：1，4-双（6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基）-苯、1，4-双（6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基）苯、1，4-双（4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基）苯、1，4-双（4-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基）-->苯、1，3-双（6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基）苯、6-〔4-（4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基）-苯基〕哒嗪-3（2H）-酮和6-〔4-（6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基）苯基〕-哒嗪-3（2H）-酮，以及它们的可药用的盐。本专利技术叙述了哒嗪-3（2H）-酮和二氢哒嗪-3-（2H）-酮这类化合物，不过，在本专利技术中当然也包括这些化合物的所有互变异构形式，例如，二氢哒嗪醇和哒嗪醇形式。此外，本专利技术还包括式（Ⅰ）的化合物的所有光学异构形式，即包含4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基基团的非对映立体异构、消旋和单独形式。尤其当R1是甲基和是单键时，推荐使用式（Ⅰ）化合物的（R）异构体。含有4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基基团的式（Ⅰ）化合物，通常比去掉甲基的类似物的固有活性更高，不过，推荐使用后一种化合物，这是因为后者没有光学异构现象产生，因此可以避免与消旋混合物相关的困难，如E.J.Arieens所述（Trendsinpharmacologicalscien-ces，200-205，（1986））。式（Ⅰ）的化合物可以与酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸和乙基磺酸生成可药用的酸加成盐。在式（Ⅰ）的化合物中，为和/或是双键时，它们可以与金属离子，例如碱金属如钠和钾，或碱土金属如钙和镁生成可药用的盐。为了用式（Ⅰ）的化合物或其可药用的盐给人类或其他动物治病，-->通常可按标准配药法将其配制成药用。具有化学式（Ⅰ）的化合物和它们可药用的盐，可以按标准方式服用以治疗前述的疾病，例如，口服给药、非肠道给药、经皮肤给药、直肠给药、经吸入或经颊给药。显示活性的、式（Ⅰ）化合物和其可药用的盐口服或经颊服用时，可配成糖浆、片剂、胶囊和锭剂。配制糖浆时，一般是将化合物或其盐在液体载体，如：乙醇、甘油或水中与增香剂和着色剂一起制成悬浮液或溶液。将该组分制成片剂时，任意一种用于固体成型的常规的药用载体都可使用。这类载体的例子是硬脂酸镁、淀粉、乳糖和蔗糖。将该组分制成胶囊时，任意一种常规的包囊方法都适用，例如将上述载体装入硬的明胶胶囊壳中。将该组分制成软明胶壳胶囊时，任意一种用来制备分散体和悬浮体的药用载体都可以考虑，例如，水溶胶、纤维素、硅酸盐或油，都可装入软的明胶胶囊壳中。典型的非肠道给药组合物包括这种化合物或盐在无菌水或非水载体中的溶液或悬浮液。此载体可有选择地含有在非肠道给药时可以接受的油，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷酯、花生油或芝麻油。典型的栓剂组合物包含在服用时显示活性的、具有化学式（Ⅰ）的化合物或其可药用的盐，以及粘合剂和/或润滑剂。这种粘合剂和/或润滑剂可以是聚乙二醇、明胶、柳子油或其它低熔点植物蜡或脂肪。典型的经皮肤给药组合物含有常规的水溶性或非水溶性赋形剂，例如乳膏、软膏、洗剂或糊，以及医用膏药、贴片或膜。典型的吸入组合的是一种溶液、悬浮液或乳液，它们可以用常规的喷雾剂，如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷，以喷雾方式服用。-->最好是按单位剂量配制该组分，如药片、胶囊或定量的喷雾剂，这样病人就可以自己每次按单位剂量服用。按式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐的净含量计，适宜的一次口服剂量为0.001毫克/千克到3毫克/千克，最好是0.01毫克/千克到1.5毫克/千克，非肠道给药时，适宜的一次剂量为0.001毫克/千克到1毫克/千克。按式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐的净含量计，口服法的适宜日服剂量约为0.01毫克/千克到12毫克/千克。按式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐的净含量计，非肠道给药时适宜的日服剂量约为0.001毫克/千克到4毫克/千克，例如大约0.01毫克/千克到1毫克/千克。活性组分的日服次数为1到4次，这足以保证心脏的输出量。本专利技术提供的组合物具有增强心肌收缩活性和血管扩张活性，可用以治疗心血管疾病。具备上述一种活性或二种活性的化合物都可治疗心血管疾病，充血性心力衰竭就是其中一种。本专利技术提供的化合物也是支气管扩张剂，对医治慢性肺梗塞疾病，例如，哮喘和支气管炎是有用的。在这种情况下，可以用口服给药、直肠给药、非肠道给药或吸入给药法治疗。吸入给药时，可用阀门控制吸入量，以便吸入所需剂量。对于成年人，式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐的常规吸入量为0.1-5.0毫克。本专利技术提供的化合物可以与其它活性药用化合物一起服用，例如，混合服用，同时服用或顺序服用。本专利技术提供的化合物和其它活性化合物或化合物很容易配制成药用组合物，可以与式（Ⅰ）化合物的药用组分一起服用的化合物的实例有：血管扩张剂，如肼基酞嗪;血管紧张肽转变酶抑制剂，如巯基甲基氟丙基左旋脯氨酸;抗心绞痛剂，-->如硝酸异山梨糖醇酯，三硝酸甘油酯和四硝酸季戊四醇酯;抗心律失常剂，如奎尼丁、普鲁卡因酰胺和利多卡因;强心苷，如异羟基毛黄毒苷和毛地黄毒苷;钙对抗剂，如异博定（戊脉定）和硝苯吡啶（利心平）;利尿剂，如氯苯并噻二嗪磺酰胺二氧化物和有关化合物，如苄氟噻嗪，氯噻嗪、氯噻酮、双氢氯噻嗪以及其它利尿剂，如速尿灵和氨苯喋啶，还有镇静剂，如硝基安定、氟基安定和氯甲苯基苯并二氮酮（待捷盼）。本专利技术的另一方面是提供式（Ⅰ）化合物或其可药用本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有化学式（Ｉ）的化合物或其可药用的盐类的方法：＊＊＊（Ｉ）其中Ｒ↑〔１〕是氢或甲基；Ｒ↑〔２〕是氢或甲基；…和－－－代表双键或单键；苯环是对位或间位取代的；该方法包括用具有化学式（Ⅱ）的化合物与肼或其化学等价物反应：＊ ＊＊（Ⅱ）其中Ｙ是＊＊＊或＊＊＊；其中Ｒ↑〔２〕是氢或甲基；Ｒ↑〔５〕是氢，或者当＊＊＊是单键时，Ｒ↑〔５〕可以是ＯＨ：Ｒ↑〔６〕是ＯＨ、ＯＲ↑〔７〕或ＮＨ↓〔２〕，其中Ｒ↑〔７〕是Ｃ↓〔１－４〕烷基；Ｒ↑〔１〕、＊＊＊和＊＊＊的定义同 前；Ｒ↑〔３〕是氢或当＊＊＊是单键时，Ｒ↑〔３〕可以是ＯＨ；Ｒ↑〔４〕是ＯＨ、ＯＲ↑〔７〕或ＮＨ↓〔２〕，其中Ｒ↑〔７〕是Ｃ↓〔１－４〕烷基。在式（Ⅱ）化合物与肼或其化学等价物反应后，当Ｙ是＊＊＊和／或＊＊＊是单键时，还可进行脱氢； 当Ｙ是＊＊＊和／或＊＊＊是双键时，还可进行加氢；当Ｒ↑〔３〕或Ｒ↑〔５〕是ＯＨ时，则只需脱水，然后还可制成可药用的盐。

【技术特征摘要】
GB 1985-7-5 GB 8517051;GB 1986-3-20 GB86068531、制备具有化学式(I)的化合物或其可药用的盐类的方法：其中R1是氢或甲基；R2是氢或甲基；代表双键或单键；苯环是对位或间位取代的；该方法包括用具有化学式(Ⅱ)的化合物与肼或其化学等价物反应：其中Y是；其中R2是氢或甲基；R5是氢，或者当是单键时，R5可以是OH：R6是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基；R1、的定义同前；R3是氢或当是单键时，R3可以是OH；R4是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基。在式(Ⅱ)化合物与肼或其化学等价物反应后，当Y是是单键时，还可进行脱氢；当Y是是双键时，还可进行加氢；当R3或R5是OH时，则只需脱水，然后还可制成可药用的盐。2、按照权利要求1所述的化合物制备方法，其中R1和/或R2是氢。3、按照权利要求1所述的化合物制备方法，其中R1和/或R2是甲基。4、按照权利要求1至3所述的任意一种化合物制备方法，其中R1和R2、都是使分子为对称的。5、按照权利要求1至4所述的任意一种化合物制备方法，其中是单键，R1是氢或甲基。6、按照权利要求1至4所述的任意一种化合物制备方法，其中是双键，R2是氢。7、按照权利要求1至6所述的任意一种化合物制备方法，其中苯环是对位取代的。8、按照权利要求1所述的化合物制备方法，这些化合物是：1，4-双（6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基）苯;1，4-双（6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基）苯;1，4-双（4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基）苯;1，4-双（4-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基）苯;1，3-双（6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基）苯;6-〔4-（4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基）苯基〕哒嗪-3-（2H）-酮或者6-〔4-（6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基）苯基〕-哒嗪-3（2H）-酮;或其可药用的盐类。9、具有化学式（Ⅲ）的化合物的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨特道格拉斯普雷恩，布赖恩赫伯特沃林顿，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩及法国实验室，
类型：发明
国别省市：GB[英国]