制备-2-羟基吲哚-1-甲酰胺及其中间产物的方法技术

制备２－羟基吲哚－１－甲酰胺的方法．用２－羟基吲哚和氯磺基异氰酸酯反应，生成新的Ｎ－氯磺酰－２－羟基吲哚－１－甲酰胺，然后将其水解为２－羟基吲哚－１－甲酰胺．制备出的２－羟基吲哚－１－甲酰胺作为止痛剂和消炎剂中间产物．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于2-羟基吲哚-1-甲酰胺的制备方法，用2-羟基吲哚和氯磺酰基异氰酸酯反应，生成新的N-氯磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，然后将其水解为2-羟基吲哚-1-甲酰胺，所说的2-羟基吲哚-1-甲酰胺用作止痛剂和抗炎剂的中间体。在Graf，Angew.chem.国际版，7，175(1968);Rasmussen等等，《化学评论》，389-390(1976)和szabo，Aldrichimica Acta 10，23(1977)中曾叙述过用包括胺的各种亲核试剂和氯磺酰基异氰酸酯反应，以制取N-氯磺酰基酰氨基衍生物，所说衍生物随后水解以制备胺。用例如三氟乙酸酐/二氟乙酸，使合适的(2-脲基苯基)乙酸环化的方法制取2-羟基吲哚-1-甲酰胺，在同时提交的Saul B Kadin美国专利申请DPC(PH)6795A中已进行了说明，Saul B Kadin申请的题目为“作为止痛剂和消炎剂的3-取代的2-羟基-1-甲酰胺”。本专利技术的方法阐述了一种高产量制备式Ⅲ的2-羟基吲哚-1-甲酰胺和纯化从易于获得的起始原料制取的产品改良方法。本专利技术提出一种方便的制备2-羟基吲哚-1-甲酰胺的方法，用氯磺酰基异氰酸酯和2-羟基吲哚的反应产生新的中间体N-氯磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。然后水解成-2-羟基吲哚-1-甲酰胺该方法、中间体和最终产物表示如下 式中R是氢原子或-CO-R′，其中R′将在后面定义;X是在下列一组基团中选择氢原子、氟原子、氯原子、溴原子，1-4个碳原子的烷基，3-7个碳原子的环烷基，1-4个碳原子的烷氧基，1-4个碳原子的烷硫。三氟甲基、1-4个碳原子的烷基亚硫酰基、1-4个碳原子的烷基磺酰基、硝基、苯基、2-4个碳原子的链烷醇基、苯甲酰基、噻吩甲酰、2-4个碳原子的链酰氨基、苯甲酰氨基和每一个烷基有1-3个碳原子的N，N-二烷基氨磺酰;y从下列基团选择氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、1-4个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基和三氟甲基;或x和y合起来时表示4，5-5，6-或6，7-亚甲二氧基团和4，5-、5，6-或6，7-亚乙二氧基团;或x和y合在一起时并与邻近碳原子相连时，形成二价基团z式中，z从下列基团选择 这里，w是氧原子或硫原子。化学式Ⅲ的化合物(其中R是氢原子)是制备式Ⅳ的止痛和消炎化合物的重要中间产物。 式中x和y定义如下;并且R1从下列一组基团中选择1-6个碳原子的烷基、3-77个碳原子的环烷基、4-7个碳原子的环链烯基、苯基、被取代了的苯基、烷基中有1-3个碳原子的苯烷基、苯烷基(烷基中有1-3个碳原子，苯基为被取代了的)，苯氧烷基(烷基中有1-3个碳，苯氧基为被取代了的)，烷基中有1-3个碳原子的硫代苯氧基烷基，萘基、双环〔2，2，1〕庚烷-2-基，双环〔2，2，1〕庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0。其中，用来取代所说的被取代的苯基、所说(被取代苯基)烷基和所说的(被取代苯氧基)烷基的取代基从下列基团中选择氟原子、氯原子、溴原子、1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷氧基和三氟甲基;N是0，1或2;Q是从下列一组化合物中选择得来的二价基呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1、2、3-硫代二唑，1、3、4-硫代二唑，1、2、5-硫化二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩;R0是氢原子或是1-3个碳原子的烷基。有利于式Ⅳ的优良化合物是式中(ⅰ)x、y有一个是氢原子，另一个是5-或6-氯氟或三氟甲基;或者(ⅱ)x是5-氯或5-氟，而y是6-氯或6-氟。上述的化合物和式Ⅳ的其他化合物相比，显示出较高水平的止痛和消炎作用。这样，本专利技术的方法是用于制备式Ⅳ止痛、消炎化合物，式中x、y和R1定义如前，这些化合物是2-羟基吲哚衍生物，下式的双环酰胺 特别是这些止痛、消炎剂在1位上有一个甲酰氨基取代基(-C(C＝O)-NH2)，和在2-羟基吲哚3位上有一个酰基取代基(-C(C＝O)-R1)和苯并环进一步被x和y基团取代。x、y也可是前面定义的某些一价的取代基，当x，y在苯并环相邻碳原子上时表示一个亚甲二氧基(-OCH2O-)或亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)，再进一步，当x、y和2-羟基吲哚的苯并环上的相邻碳原子连在一起时，能形成一个二价基团z，这样，当z和它相连的碳原子连在一起时形成一个稠合碳环或稠合杂环。前面已列举了某些二价基团z(例如z1-z5)。这样，当z是z1，x和y与它们相邻碳原子连在一起时表示一个稠合环戊烷环，而当z是z5，x和y与它们相连的碳原子连接在一起时表示一个稠合呋喃或噻吩环。此外，可以理解的当z是z4或z5时，z基团可以由两种可能的途径的任一种连结起来。x和y在C-5位和C-6位并且他们是z5，则式Ⅳ包含有下列两种结构式 前边提过，式Ⅲ的化合物是从式(Ⅰ)的适当的2-羟基吲哚由上述两步程序制备的。用那些技术上熟练的已知制备所需的2-羟基吲哚。下列参考文献叙述各种2-羟基吲哚的制备《杂环化合物化学》，吲哚、第二部，Edited by Houlihan，Wiley-Interscience，N.Y.，PP.142-143(1973);Rodd′s chemistry of Carbon Compound Second Edition，Edited by S.Coffey;卷五-A，Elsevier Scientific Publishing Company，PP.448-450，(1973);Walker，J.Am.chem.Soc，77，3844-3850(1955);Wright etal.J.Am.chem.Soc，78，221-225(1956);Mc Evoy etal，J.Org.Chem.38，3350(1973);Gassman etal，Tetrahedron 24，6093(1968);Protiva et al，coll.Czech，chrm.comm.44，2108(1979);和美国专利3，882，236号;4，006，161号，和4，160，032号，另外，也在此提出具有代表性的取代2-羟基吲哚制备方法。用适当的式的Ⅰ化合物(式中R是氢原子)酰化而制得式Ⅰ起始原料(式中R是-CO-R1，R1定义如前)用的是本
里熟练技术人员所知的方法。例如根据标准步骤，在低级链烷醇溶剂中(如乙醇)，并在有低级链烷醇溶剂碱金属盐(例如乙醇钠)存在下，用式(Ⅰ)化合物与式R1-C(＝O)-OH的适当酸的活化衍生物反应连接半个酰基-CO-R1。化学式R1-C(＝O)OH的酸的典型衍生物常常包括化学式R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R1、R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R3及R1-C(＝O)-O-C(＝O)-OR4的酸酐和酰基氯中，还包括式R1-C(＝O)-OR4的简单烷基酯，式中R3是大体积的低分子量烷基，如叔丁基，R4是低分子量烷基团。通常使用少量过量的化学式R1-C(＝O)-OH的酸的衍生物为基础，加入1-2当量的醇盐。化学式R1-C(＝O)OH酸的衍生物和式Ⅰ本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下列化合物的方法，＊＊＊式中Ｘ是：氢、氟、氯、溴、１－４碳原子的烷基、３－７个碳原子的环烷基、１－４个碳原子的烷氧基、１－４个碳原子的烷硫基、三氟甲基、１－４个碳原子的烷基亚硫酰基、１－４个碳原子的烷基磺酰基、硝基、苯基 、２－４个碳原子的链烷醇基、苯甲酰基、噻吩甲酰、２－４个碳原子的链酰氨基、苯甲酰氨基和每一个烷基具有１－３个碳原子的Ｎ，Ｎ－二烷基氨磺酰；Ｙ是：氢、氟、氯、溴、１－４个碳原子的烷基、３－７个碳原子的环烷基、１－４个碳原子的烷氧基、１－４个碳原子的烷硫基或三氟甲基；或当Ｘ和Ｙ同时取代时是一个：４，５－、５，６－、６，７－亚甲二氧基团或４，５－、５，６－、６，７－亚乙二氧基。或者当Ｘ和Ｙ同时取代时并与相邻碳原子相连时，形成一个二价基团Ｚ，此处，Ｚ从下列基团选择：＊＊＊ 这里，Ｗ是氧或硫；并且Ｒ是氢或－ＣＯ－Ｒ↑〔１〕，其中Ｒ↑〔１〕是：１－６个碳原子的烷基，３－７个碳原子的环烷基、４－７个碳原子的环链烯基、苯基、取代苯基、烷基中有１－３个碳原子的苯烷基、苯烷基（烷基中有１－３个碳）、（取代苯基）烷 基，式中烷基有１－３个碳、苯氧烷基（烷基中有１－３个碳），（取代苯氧基）烷基，式中烷基有１－３个碳，烷基中有１－３个碳原子的硫代苯氧基烷基、苯基萘、二环〔２、２、１〕庚烷－２－基、二环〔２、２、１〕－庚－５－烯－２－基和－（ＣＨ↓〔２〕）ｎ－Ｑ－Ｒ↑〔０〕。其中，上述取代苯基、上述（取代苯基）烷基和上述的（取代苯氧基）烷基的取代基从下列基团中选择：氟原子、氯原子、溴原子、１－４个碳原子的烷基、１－４个碳原子的烷氧基或三氟甲基；ｎ是０，１或２；Ｑ是从下列一组化合物中选择得来 的化合物衍生出的二价基：呋喃、硫代苯、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、＊唑、异＊唑、１，２，３－硫代二唑，１，３，４－硫代二唑、１，２，５－硫代二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、吡啶、嘧啶、吡嗪，苯并〔ｂ〕呋喃和苯并〔ｂ〕噻吩；Ｒ↑〔０〕是氢原子或有１－３个碳原子的烷基，本方法包括下式化合物的水解：＊＊＊。...

【技术特征摘要】
1.一种制备下列化合物的方法，式中X是氢、氟、氯、溴、1-4碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、三氟甲基、1-4个碳原子的烷基亚硫酰基、1-4个碳原子的烷基磺酰基、硝基、苯基、2-4个碳原子的链烷醇基、苯甲酰基、噻吩甲酰、2-4个碳原子的链酰氨基、苯甲酰氨基和每一个烷基具有1-3个碳原子的N，N-二烷基氨磺酰；Y是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基或三氟甲基；或当X和Y同时取代时是一个4，5-、5，6-、6，7-亚甲二氧基团或4，5-、5，6-、6，7-亚乙二氧基。或者当X和Y同时取代时并与相邻碳原子相连时，形成一个二价基团Z，此处，Z从下列基团选择这里，W是氧或硫；并且R是氢或-CO-R1，其中R1是1-6个碳原子的烷基，3-7个碳原子的环烷基、4-7个碳原子的环链烯基、苯基、取代苯基、烷基中有1-3个碳原子的苯烷基、苯烷基(烷基中有1-3个碳)、(取代苯基)烷基，式中烷基有1-3个碳、苯氧烷基(烷基中有1-3个碳)，(取代苯氧基)烷基，式中烷基有1-3个碳，烷基中有1-3个碳原子的硫代苯氧基烷基、苯基萘、二环[2、2、1]庚烷-2-基、二环[2、2、1]-庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0。其中，上述取代苯基、上述(取代苯基)烷基和上述的(取代苯氧基)烷基的取代基从下列基团中选择氟原子、氯原子、溴原子、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基；n是0，1或2；Q是从下列一组化合物中选择得来的化合物衍生出的二价基呋喃、硫代苯、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1，2，3-硫代二唑，1，3，4-硫代二唑、1，2，5-硫代二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、吡啶、嘧啶、吡嗪，苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩；R0是氢原子或有1-3个碳原子的烷基，本方法包...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳夫特，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]