【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的具有改善了生物利用率的固体硝苯吡啶制剂。该制剂含有硝苯吡啶和易溶的填料，也涉及其制备的方法和作为药剂的使用。尤其可用作冠状动脉和血压的药剂。已经公开了硝苯吡啶对血液循环具有很强的效应(参阅英国专利1173862)。由于硝苯吡啶的溶解度很小在医药产品的药物制剂中引起许多困难。这在对这些活性化合物的专门配方的许多专利和专利申请中是明显的。例如美国专利3784684论及含有硝苯吡啶的专门可吞食的明胶胶囊，用该胶囊能更有利地使用硝苯吡啶对冠状动脉血栓的作用。再者，英国专利1456618对同样说到确有好的硝苯吡啶生物利用率的固体约用制剂进行了描述并提出了
【技术保护点】
具有改善生物利用率的固体硝苯吡啶制剂，该制剂按重量比含有１分硝苯吡啶和１．０—２０分易溶于水的填料和适量的惯用辅助剂和赋形剂。
【技术特征摘要】
。而且DT-OS(德国公开说明书)2822882描述了固体剂型。讲到用某些加溶剂和表面活性剂补偿了该活性化合物的微溶性。此外，在欧洲公开说明书(1247)讲到用聚乙二醇和某些多孔载体改善二羟基吡啶的可吸收的能力。同样，在文献中描述了各种方法以改善生物利用率，该利用率直接与改善溶解度有关。除了化学结构上的改变，例如引入改善溶解度的取代基，还描述了许多涉及改善活性化合物物理性质的方法。例如，提出了减少活性化合物的颗粒度，改变晶体结构。制成盐的形式，加入湿润剂。与其他物质结合，使用生物载体，形成固体分散体(共沉淀)或制备表面被吸附物〔参阅S.H.耶尔考夫斯基药物和制剂科学(S.H.Yalkowskay.Drugs and the pharmaceutical science)，12，135-180(1981);和J.波尔德门配方和剂型的制备，埃尔西维亚/北荷兰生物药物出版社，1977.215-219页(J.PoldermannFurmulation and preperation of dosage forms，Elsever/North-Holland Biomedical press，1977.215-219)〕。迄今，用特殊措施以补偿硝苯吡啶的低溶解度以及同时确保有好的生物利用率的一切尝试都有许多缺点。使用表面活性物质，加溶剂和某些具有特殊表面的载体，例如多孔性的，往往会导致该制剂相当大量的给药方式，为便于吞嚥这种类型的片剂或胶囊往往要制成例如椭球形或长椭球形的特殊形式。但是在制剂重量大于400毫克时，也不是总能达到令人满意的结果。也不是更经常地服用较小的制剂能满意解决的。本发明涉及新的具有改善生物利用率的固体硝苯吡啶制剂，按重量比，该制剂含有1分硝苯吡啶和1.0-20分，最好是2.0-15分易于溶解的填料，和适当的其他惯用辅助剂和赋形剂。特别有兴趣的是，按本发明的硝苯吡啶制剂含有以下物质作为易溶于水的填料。例如乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇这样的糖或糖醇;和(或)诸如镁、钙、钾、钠或铵盐这类的盐;也可以是阴离子例如氯化物、碳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、乙酸盐或碳氢酸盐。生理学上可接受的，在25℃时，溶解度至少每100毫升水为15克，最好是每100毫升水为20克的一切物质均可用作易溶于水的填料。特别可以提到的是甘露醇、乳糖、氯化钠和柠檬酸钾。按本发明的制剂是将硝苯吡啶和易溶于水的填料一起粒化，需要时再将颗粒压成片剂进行制备的。按本发明所用的硝苯吡啶最好是用结构式Ⅱ 的叉化合物与通式Ⅲ 的烯胺化合物在具有1-4个碳原子的低级醇中，在40-100℃的温度时反应而制备的。一种可取的不同方法，是用共沸蒸馏法除去反应中的水，化合物Ⅱ和Ⅲ可以用等摩尔量的，也可以用稍过量的烯胺化合物Ⅲ。叉化合物Ⅱ是用等摩尔量的酮羧酸酯与O-硝基苯甲醛在有1-4个碳原子的低级醇作溶剂并有催化剂量的哌啶乙酸盐存在时，在温度为20到60℃之间时进行反应而制得的。式Ⅲ的烯胺化合物是由酮羧酸酯与氨在低级醇(1-4个碳原子)，最好是异丙醇中，温度在0-40℃之间时反应而制得的。反应剂氨也能用水溶液状态的氨。从现有技术来看，很意外的是，在将硝苯吡啶与上述提及的易溶于水的填料一起粒化时，释放可以大大的增加，这样在生物利用率方面就会有效的改善。这效果不取决于外加辅助剂的存在，按照现有技术的知识，这些辅助剂，例如配位剂或表面活性剂是增加释放的速率。在释放试验中，在以下的条件下使用美国药典的搅槽法进行(USP paddle method)900毫升0.1N的盐酸搅拌转动是100转/分按本发明的制剂(例1的产品)在一小时后，硝苯吡啶的释放率达到100%。常规硝苯吡啶片相应的制剂。其中所用的硝苯吡啶是相同的晶体结构。并含有相同的辅助剂，一小时后释放率只有43%。从表1看到的释放的改进是明显的。表1从含有硝苯吡啶药片的体外释放(美国药典搅槽法)释放时间 以所用剂量的百分比表示硝苯吡啶的累积〔小时〕 例1的药片 对照例的药片0.25 95% 18%0.5 100% 30%1 100% 43%对照例100克硝苯吡啶，2080克玉米淀粉，1150克粉状纤维素和50克乳糖在行星式搅拌机中搅拌5分钟，用聚乙烯基吡咯烷酮/吐温80的水溶液(固体含量为200克...
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