【技术实现步骤摘要】
本专利技术关于固体状的新型二氢吡啶制剂，具有改善生物利用率，其中包含微溶二氢吡啶和易溶填料，以及制剂的制备方法和作为药剂的应用，特别是作为静脉和血压剂的应用。二氢吡啶用在(血液)循环上特别有效，这一点已经公开(见英国专利1358951)，由于许多二氢吡啶的溶解性极其微弱，因此，在医学领域的药物制备上出现了很多困难，从许多出版物和专利申请书有关这些活性化合物特殊配比的叙述来看，困难是明显，象这样的如，英国专利1，456，618一固体医疗制的描述和
【技术保护点】
制备一类具有改善生物利用率的固本二氢吡啶制剂的方法，其特征在于通式Ⅰ的微溶二氢吡啶＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］的烷基，可取代或不取代Ｃ↓［２］—Ｃ↓［３］的烷氧基；Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［１］—Ｃ↓［１０］ 的烷基，可取代或不取代Ｃ↓［１］—Ｃ↓［３］的烷氧基，三氟甲基或Ｎ—甲基—Ｎ—苄胺基；Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１］—Ｃ↓［４］的烷基，氰基或羟甲基；Ｘ表示２—或３—硝基，２，３—二氯或一个含有＝Ｎ—Ｏ—Ｎ＝的与２，３位相连的环，是由 通式Ⅱ的烯内＊盐化合物，＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［１］和Ｘ正如上述定义的相同，与通式Ⅲ的烯胺化合物反应，＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］正如上述所定义的相同，并在碳原子数为１至４的低脂肪醇存在下以及温度在４０和１００℃ 之间反应制得的；利用重量份数为１至２０份的易溶于水的助剂使上述化合物变为通式Ⅰ的重量份数为１份的化合物，在适当的场合下可加入一些其它常用的助剂和赋形剂，制备成一种具有改善生物利用率的制剂。
【技术特征摘要】
，同样地叙述了保证微溶二氢吡啶良好的生物利用率，然而，DT-OS(德国公开说明书)，2822882描述了固体配料的组成，其中叙述了活性化合物的溶微性是利用一定量的加溶剂和表面活性物质来补偿的，此外，欧洲公开说明书1247中谈到利用聚乙二醇和一定的多孔载体来改善的二氢吡啶的吸收能力。同样，改善生物利用率的各种各样的方法与改善溶解性是直接联系的，这些已在文献中描述过了，除改变化学结构，如靠取代基的结合来改善溶解性外，大量的有关改变活性化合物物理特性的方法，已经有所描述，象这样的如，活性化合物颗粒尺寸的减小，晶体结构的改变，成盐形式的制备，湿润剂的添加，利用与其它物质的复合，生物载体的利用，固态色散体(共沉淀物)的产生以及已提出的表面吸附剂的制备，(见S.H.Yalkowskay药和药物科学，12，135-180(1981)和J.Polderman，Formulation and preparationof dosage forms，Elsevier/North-Holland Biomedicalp ress，1977，215-219)用所有特殊的措施来补偿溶解性极差的二氢吡啶的尝试已过时，同时，对于保证良好的生物利用率有一定的不利条件，利用表面活性剂加溶剂和一定的载体，它们都有一个特殊的表面，例如是多孔的，经常导致制剂的给药形状不符合需要的大小。为了易于吞咽，片状或胶囊这种型号常常变为专一的形式，例如，椭球形或者椭园形的，但当制剂重量大于40mg时总还不能产生令人满意的结果，而且也没有常用的为制备小制剂所提供的某种适当的溶液。本发明是关于固体二氢吡啶制剂，具有改善生物利用率，其中包含通式为Ⅰ的微溶二氢吡啶的重量份为1份。 其中R1表示C1-C4的烷基，可取代或不取代C2-C3的烷氧基R2表示C1-C10的烷基，可取代或不取代C1-C3的烷氧基，三氟甲基或N-甲基-N-苄胺基R3表示被C1-C4的烷基，氰基或羟甲基，X表示2位或3位的硝基，2，3-二氯或一个含有＝N-O-N＝结构的与2，3位相连的环，制剂还含有溶于水的填料，其重量份数为1至20，最好取2至15，在适当场合还加入一些常用的助剂和赋形剂。根据本发明，特别值得注意的是二氢吡啶制剂的添加剂，如易溶于水的填料，糖和/或糖醇，象这样的如。乳糖，蔗糖，果糖，葡萄糖，甘露糖醇和山梨(糖)醇，和/或易溶于水的盐，如，镁盐，钙盐，钾盐，钠盐和铵盐，也可能是以阴离子存在的盐，如氯化物，碳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，乙酸盐和碳酸氢盐。根据本发明，其二氢吡啶制剂，其中最好选择包含通式Ⅰ重量份数为1份的二氢吡啶。其中，R1和R2总是互不相同的，特别在nisoldipine，nimodipine或nitrenelipine中，其易溶填料的重量份数为2至15份，特别要用乳糖和/甘露糖醇。就溶于水的填料来说应该是生理可以接受的物质，它们的溶解性至少是每100mg水溶解15g，在25℃时，至少是每100mg水溶解20g。根据本发明被制成颗粒状的化合物制剂，是由二氢吡啶活性化合物和易溶于水填料一起通过潮湿颗粒加工或经干燥压制成型为最终的颗粒，在那里，至少要适当的加入一种压片助剂，以形成药片。根据本发明所用的二氢吡啶，最好选择通式Ⅱ的叉化合物和通式Ⅲ烯胺化合物反应而制得。 R1，R2，R3和X正如通式Ⅰ表明的，在低脂肪醇作为溶剂存在时，温度在40至100℃。这个反应优点在于使用低摩尔浓度的通式Ⅲ烯胺化合物和除去反应生成的水，在反应期间，适当的用恒沸点蒸馏。制备通式为Ⅱ的化合物，最好选择在低脂肪醇作溶剂时，一定摩尔量的醋羧酸酯和芳香醛反应，特别是醇要具有1至4有碳原子，同时在一定量的催化剂杂氮环己烷醋酸盐的存在下，温度在20至70℃之间。制备通式Ⅲ的烯胺化合物是由酮羧酸酯和氨在低脂肪醇存在下进行反应，最好选用异丙醇，温度在0至50℃之间。所提及的助剂和赋形剂的例子为分解促进剂，如淀粉，改性淀粉，纤维素，纤维素衍生物，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，藻酸钠和固体硅胶;粘合剂如明胶，黄蓍胶，葡萄糖浆，淀粉浆糊，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，纤维素衍生物，聚乙烯乙二醇，分子量1000-5000(PEG)和藻酸盐;润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，石蜡，滑石，植物脂肪或动物脂肪，油和蜡，聚乙烯吡咯烷酮，分子量，1000-5000以及硅酮。硫酸钙，碳酸钙，磷酸二氢钙和磷酸三氢钙，碳酸镁，碱式碳酸镁，氯化钠，柠檬酸钠和柠檬酸钾，酒石酸盐，丁二酸盐，淀粉，改性淀粉，纤维素，粉状纤维素;糖类，如乳糖，蔗糖，葡萄糖和糖醇，如甘露糖醇和山梨(糖)醇。特别值得注意的是添加助剂，赋形剂和填料中所包含的组份如，淀粉，改性淀粉，如糊状淀粉，纤维素，聚乙烯吡啶烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，胶体硅胶，蔗糖，碱式碳酸镁，硬脂酸镁和硬脂酸钙箭等。对现有技术的叙述，本发明是极其令人惊奇的，由二氢吡啶和上述填料这一一起制成的微溶二氢吡啶颗粒在释放过程中可以取得有效的增加，同时在生物利用率上得到了重大的改进是有可能的。根据文章的叙述，取得这样的效果不依赖于附加助剂的存在，其增加释放率而取决了，如，络合物，表面活性物质和水溶聚合物等成份。上述的微溶二氢吡啶是指每升至多能溶20mg的二氢吡啶，温度在25℃。利用美国搅拌用的浆形棒，在下条件下进行释放试验0.1NHCL400ml搅拌速度每分钟100转根据本发明的制剂(例1的产品)，两小时后，制剂到了约80%的nitrendipine的释放率。与传统的nitrendipine小片的公式叙述相符，其中用的nitrendipine是同样的晶状组合物，其中包括同样的助剂，2小时后显示出来的释放率仅约40%。从表格1可知释放的改进是明显的。表1含有nitrendipine小片的vitro释放(用美国浆形棒搅拌法)。以nitrendipine的累积释放作为使用剂量的百分数。小片 小片释放时间(小时) 例1 对比例0.25 ...
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