制备新型头孢菌素的制备方法技术

新型头孢霉菌素分子式（Ⅰ），式（Ⅰ）中Ｒ＋［１］为多达６个碳原子的由一个羧基选择取代的脂肪族烃或成环脂肪族烃．（化学式略）Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］分别为多达６个碳原子的选择取代脂肪烃或成环脂肪烃，但不是未取代的甲基．该头孢霉菌素或其物上的合用的盐是有抗菌效果的，并能促进动物的生长．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是有关新型头孢霉菌素，用来作为药物，特别是用在抗菌素治疗和它们的制备方法。头孢霉菌素由欧州专利64，740已知，它含有一个2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-烷氧基氨乙酸基作为一个酰基的侧链，和3-位上的吡啶 甲基。本专利技术提供了通式为1的头孢霉菌素和它们在药物上适用的盐。 其中，R1表示一个C1-C6的烷基，该烷基可以是直链，支链，环状，不饱和，也可以是为羧基所取代的烷基。R2表示一个C1-C6的烷基，该烷基可以是直链，支链，或环状，不饱和的，取代的和不取代的，但是不表示未被取代的甲基。 的基，其中R3已与R2一齐为上述所交待了。所推荐的式1的化合物是那些其中R1和 已在上述指明R2表示C1-C6的烷基，该烷基可以是直链，支链，或环状，和不饱和的，也可以是单取代物或多取代物，最好是单取代物，取代基为羧基，羧基，C1-C4的烷氧基羧基，C1-C4的烷基羧基，氨基甲酰，硫基，氰基，硝基，氨基，卤代基，C1-C4的烷基和二烷基胺，C1-C4的烷基羧基氨基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的硫代烷基，C1～C4的烷基亚硫酰基，C1～C4的烷基磺酰基，其附带条件是R2不能是一个未被取代的甲基。特殊推荐的式1的化合物是其中R1和 具有上述已给出的含义，R2表示C1～C4的烷基，可以是直链，支链，环状的，和不饱和的，并且可以是为取代基取代的基因，取代基包括羧基，羧基，C1～C4的烷氧基，卤基，硝基，氨基，其附带条件是R2不表示未被取代的甲基。更为特殊推荐的式1的化合物是其中R1表示C1～C3的烷基，最好是甲基。R2表示一个取代或不取代的C1～C4的烷基，特别是像乙基，丙基，异丙基，环丙基，羟乙基，氯乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙烯基，烯丙基，羰基乙基，或氨基乙基，该 已经上上述指明。一般式(1)的化合物可以通过(2)式化合物和(3)式化合物进行反应而制得。 式(2)中R1具有上述说明的含义，其中氨基可以保护或不保护，通过转化成混合的酸酐以对羧基进行活化作用，如用乙基氯甲酸酯或甲磺酸氯，转化成卤代酸或具有被活化的酯，如用N-羟甲基苯并三氮朵茂和二环乙基碳化二亚胺，这样反应之后的产物再和(3)式化当物进行反应，该(3)式中， R2和 具有上式说明的含义如果条件适宜，则可消去保护基团，从而制成所须要的盐或者由盐制成酸。从已知的头孢霉菌素或者霉素化学的大量方法中，都指出可以用式(2)中的羧酸和式(3)中的β-内酰胺相结合。业已证明，对(2)式的羧酸进行活化反应，其优越性在于，可以不必对其分子中的氨基进行保护，即可将此经过活化反应的产物与(3)式的β-内酰胺相结合，式(4)由于有氨基可以作为盐而予先溶解。用式(5)的磺酸衍生物(6)式的酐的活化反应，具有特殊的优越性 其中T表示R4-SO2-O或卤基，而且R4表示带有1～10个碳原子的烷基和能被取代的或不取代的烷基，取代基可以是氟，氯，氰基，苯基，烷氧基羰基，烷氧基或烷基，后者所指的烷基可以是1～4个碳原子的烷基，或者是苯基，该烷基和苯基都可以是取代或不取代的，其取代基可以是氟，氯，溴，氰基，烷基，烷氧基，硫代烷基，烷氧基羰基，(后者所指的烷基可以是1到4个碳原子的烷基)，硝基，三氟甲基和苯基。如果R4是取代基，则最好是上述提到的从1到3的取代物，R4的最好的存在形式是甲基和甲苯基。(4)式的酸酐混合物是通过溶解(2)式中的酸和在溶剂中的1～1.4等当量的胺进行反应，然后和1～1.2等当量的(5)式磺酸衍生物反应而制备。凡是在反应条件下保持稳定的所有溶剂都是适用的溶剂，如二乙基醚，四氢呋喃，乙腈，丙酮，甲酰氯，氯仿或二甲酰胺。适宜的胺是叔胺，像这样的如三乙基胺或三丁基胺，也可以是带有空间位阻的仲胺，像这样的如二异丙氨。反应可以在-80℃和室温之间的温度范围中进行，低温有助于防止在双键位置上的取代基的异构化作用，最好的活化反应是用Cl-SO2-CH3，在二甲基甲酰氨中进行反应，反应温度-40℃～-60℃，反应0.2～24小时，最好是0.5到5小时。用于制备(Ⅳ)式化合物所提到的溶剂或水都可以用来溶解化合物(Ⅲ)，並且在上述制备过程中所提到的胺都可作为碱用。一般式(Ⅱ)中的羧酸的活化反应是通过生成一种有活化作用的酯来进行，反应可以和N-羟基琥珀酰胺和二环己基碳化二亚胺，或用1-羟基苯并三氮杂茂和二环己基碳化二亚胺，也特别有效。所有的用于制备式Ⅳ的溶剂都可以用来作为溶剂。反应在温度为-30℃到+100℃之间进行，活化反应最好是用1-羟基苯并三氮杂茂和二环己基碳化二亚胺，在二甲基甲酰胺中进行反应，在室温反应2到6小时，生成的沉淀二环己基脲进行抽滤，並和化合物(Ⅲ)反应2～24小时，(Ⅲ)式是以自身的胺盐形式溶解的物质。用于制备(Ⅳ)式化合物所提到的溶剂都可用来溶解化合物(Ⅲ)，並且在上述制备中所提到的胺可以用来作为碱。化合物(Ⅲ)可以通过从(Ⅳ)式中的氨基保护基团R5的消去而得到。 此处R5或者是一种保护基团，该基团不稳定趋向于生成酸，如特-丁氧基羰基，或者，也是最有利的是能在酶催化作用下从分子中消去的保护基团。能在酶催化作用下消去的保护基团以苯乙酰或2-噻嗯基乙酰为最好。用酶催化的保护基团的消去反应是在室温下，用水或者用水与极性有机溶剂的混合物作为溶剂进行反应，像这样的如乙腈，四氢呋喃，和不活动的青霉素G酶素，PH为7～8，最好是PH为7.5～7.8。在酶催化消去反应中，PH要通过加入碱以保持稳定，如加入氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，或者叔胺，像这样的如三乙基胺，三丙基胺，三丁基胺。或者用吡啶。化合物Ⅵ可以从(Ⅶ)式的酯通过中间化合物(Ⅷ)来制备。 在(Ⅶ)式中的酯，X表示一个残留基团像甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，溴代磺酸盐，三氟化的酸，十九烷氟化酸，碘，溴，或氯。R6表示一种酸保护基团，通常用在头孢霉菌素化学中。这种保护基团通常是在酸性条件下可以脱去的基团，像这样的如二苯甲基，4-甲氧基二苯甲基，或特-丁基。把化合物(Ⅶ)转化成(Ⅷ)式的游离酸的反应是通过把酸保护基R6的消去反应而进行的，在此过程中，该酸性保护基团不稳定，趋向于消去而使分子生成酸。该保护基团的消去是在有机溶剂中进行，最好用二甲基苯保护基团，在二氯甲烷和三氟乙酸中进行，如有可能也可加入一种烷氧基苯，最好是甲氧基苯。消去反应在-20℃到++30℃进行，最好是0℃，反应5分钟到1小时，最好是20分钟。(Ⅷ)式的酸，在保护基团已经消去之后，可以分离出来，不过最好不必分离而直接转化，即不必进行纯化而生成化合物(Ⅵ)。为此，(Ⅷ)式的溶液在(Ⅶ)式→(Ⅷ)式的过程中是在真空熔化条件下被浓缩了的溶液，留下的粗酸，从有机溶剂中，最好是从四氢呋喃中取出。並且和2～50等当量的，最好是5～20等当量的分子式为 的叔胺反应，(其中R2和 具有上述指明的含义)从而生成化合物(Ⅵ)。反应是在-20℃到40℃之间进行，最好是25℃，反应10分钟到2小时，最好是30分钟，反应完毕，可加入二乙基醚使产物沉淀，由此得到的粗制品可以用某种树脂进行纯化，像用Diaion PH20，或者用XAD7。最有利也有可能的是把此粗制品直接转化成化合物(Ⅲ)。另外一种可以选择的方法是从(Ⅸ)式的酸，制备化合物(Ⅵ)，其中(Ⅵ)式中本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式１的头孢霉菌素和它们在药物上适用的盐之方法其中：＊＊＊（１）Ｒ↑〔１〕表示Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕烷基，可以是直链，支链，或脂环，和不饱和，和由羧基取代的取代物。Ｒ↑〔２〕表示Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕烷基，可以是直链，支 链或脂环，不饱和，和取代或不取代的，但是不表示未被取代的甲基。＊＊＊＊＊＊的基，其中Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔２〕已由上述给出定义，该方法其特征在于可将一般式为（Ⅱ）的化合物＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑〔１〕具有上述给出的含义，式中 的ＮＨ↓〔２〕基可以是保护的或不保护的，在羧基生成酸酐混合物，转变成卤代酸，或转化成活性的脂之后，与化合物（Ⅲ）反应＊＊＊（Ⅲ）（Ⅲ）式中Ｒ↑〔２〕和ＮＹ具有上述指明的含义，并且，如果适当，保护基团被消去，制备所需要的盐，或从盐 制备游离的酸。

【技术特征摘要】
1.制备通式1的头孢霉菌素和它们在药物上适用的盐之方法其中R1表示C1-C6烷基，可以是直链，支链，或脂环，和不饱和，和由羧基取代的取代物。R2表示C1-C6烷基，可以是直链，支链或脂环，不饱和，和取代或不取代的，但是不表示未被取代的甲基。的基，其中R3和R2已由上述给出定义，该方法其特征在于可将一般式为(Ⅱ)的化合物其中R1具有上述给出的含义，式中的NH2基可以是保护的或不保护的，在羧基生成酸酐混合物，转变成卤代酸，或转化成活性的脂之后，与化合物(Ⅲ)反应(Ⅲ)式中R2和NY具有上述指明的含义，并且，如果适当，保护基团被消去，制备所需要的盐，或从盐制备游离的酸。2.按权利要求1所述制备头孢霉菌素的方法，其中R2和已为上述指明，并且R2表示C1-C6烷基，可以是直链，支链，脂环，和不饱和，可以是一取代物或多取代物，最好好是单取代物取代基是羟基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，氨基甲酰，硫基，氰基，硝基，氨基，卤基，C1-C4烷基，和二烷基胺，C1-C4烷氧基，C1-C4硫代烷基，C1-C4烷基亚硫酰基，和C1-C4的烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗尔夫安格柏尔，迈克尔鲍伯格，卡尔梅茨格，汉斯乔基姆，
申请(专利权)人：拜尔股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]