制备7-(3-取代-1-哌嗪基)-3-喹诺酮羧酸的方法技术

本发明专利技术是有关新化合物１－环丙基－１，４－二氢化－４－氧代－３－喹啉羧酸及其制备方法．和抗菌剂及含有该化合物的饲料添加剂．该新化合物的通式为：（１）其中：Ｒ－［１］Ｒ－［２］和Ｘ－［１］代表在说明书中描述的基团．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是有关新化合物1-环丙基-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸及其制备方法，和抗菌剂及含有该化合物的饲料添加剂。现已发现式(Ⅰ)的新化合物1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 其中R1代表氢，1-4个碳原子的直链或支链的烷基，这些烷基随意被下列基团取代羟基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、囟素，例如氟或氯、氰基或在烷基部分含有1或2个碳原子的烷氧羰基，还代表含有直到4个碳原子的氧代烷基、苯甲酰甲基，或含有1-4个碳原子的酰基。R2代表苯基和环己基，环己基随意被下列基团一至三重取代囟素，例如氯、溴或氟、甲基、苯基、氰基、羟基、甲氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、哌啶子基或硝基，还代表亚甲基二氧代苯基、亚甲基二氧代环己基、呋喃基、四氢化呋喃基或噻嗯基。X1代表氢和氟和这些化合物医药上可用的水合物，酸加成盐，碱金属和碱土金属盐有高的抗菌活性。式(Ⅰ)优选的化合物是这些化合物，其中R1代表氢、含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，这些烷基随意被下列基团取代羟基、甲氧基、卤素，例如氟或氯、氰基或在烷基部分有1或2个碳原子的烷氧羰基，还代表直到4个碳原子的氧代烷基、苯甲酰甲基、甲酰基或乙酰基R2代表苯基和环己基，环己基随意被下列基团一至三重取代氯、溴、氟、甲基、苯基、氰基、羟基、甲氧基、苄氧基、氨基、口派啶子基或硝基，还代表噻嗯基X1代表氢或氟式(Ⅰ)的特别优选的化合物是这些化合物，其中R1代表氢，含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，这些烷基随意被羟基、甲氧基氰基或在烷基部分有1或2个碳原子的烷氧羰基，还代表直到4个碳原子的氧代烷基、苯甲酰甲基、甲酰基或乙酰基R2代表苯基和环己基，环己基随意被下列基团一至三重取代氯、溴、氟、甲基、苯基、羟基、甲氧基、苄氧基、氨基、口派啶子基或硝基，和噻嗯基X1代表氢或氟也发现式(Ⅱ)的化合物1-环丙基-7-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧基酸， 其中X1有上述的含意X2代表卤素，特别是氟或氯与式(Ⅲ)的哌嗪， 其中R1和R2有上述的含义适于在酸结合剂存在下反应得到式(Ⅰ)的化合物(方法A)。根据本专利技术，式(Ⅰ)的化合物也可通过式(Ⅳ)的化合物7-(1-哌嗪基)-3-喹诺酮羧酸 其中R2和X1有上述的含义与式(Ⅴ)的化合物 其中R1有上述的含义但不可能是氢X代表氟、溴、碘、羟基、酸基、苯氧基或硝基苯氧基适于在酸结合剂存在下反应得到(方法B)。根据本专利技术，式(Ⅰ)的化合物也可在式(Ⅳ)的化合物7-(1-哌嗪基)-3-喹诺酮羧酸与式(Ⅵ)的迈克尔接受体反应时得到，其中R3代表CN、CH3CO或COOR4R4代表甲基或乙基(方法C)。在用方法A的反应中，如果2-苯基哌嗪和1-环丙基6，7，8-三氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸用作原料，那么，反应过程可以下面反应式表示 在用方法B的反应中，如果乙基碘和1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-(3-苯基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸用作原料，那么，反应过程可以下面反应式表示， 在用方法C的反应中，如果1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-(3-苯基-1- 嗪基)-3-喹啉羧酸和甲基乙烯基酮用作原料，那么，反应过程可以下面反应式表示， 用作起始化合物的一些喹诺酮羧酸(Ⅱ)是已知的(见德国公开说明书DE-OS 3，142，8547-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸)，这些化合物可通过下列合成路线制备 Z1，Z2＝Cl、F 根据这条合成路线，丙二酸二乙酯(2)用合适的苯甲酰氟或苯甲酰氯(1)在乙酸镁存在下酰基化生成芳酰基丙二酸酯(3)(有机化学(Organi-cum)，第三版，438页，1964)。在有硫酸或对甲苯磺酸催化剂量的含水介质中，通过化合物(3)的甲部分水解和脱羧作用以很好的产率得到芳酰基乙酸乙酯(4)，这个化合物用原甲酸三乙基酯和乙酸酐转化成相应的2-苯甲酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(5)。化合物(5)与环丙基胺在溶剂中，例如二氯甲烷、乙醇、氯仿、环己烷或甲苯前馏分中的反应，稍微放热，得到要求的中间体(6)。(6)→(7)的环化反应在温度大约60-300℃，最好80-180℃范围内进行。可用的稀释剂有二恶烷、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢噻吩砜、六甲基磷三酰胺，最好是N，N-二甲基甲酰胺。对于这步反应适宜的酸结合剂是叔丁醇钠、丁基锂、溴化苯基镁、甲醇钠、氢化钠、碳酸钠或碳酸钾。在要脱掉氟化氢时(Z2＝F)，用氟化钾或氟化钠表明是特别适宜的。碱过量10%(摩尔)也是有利的。在碱性或酸性条件下，化合物(7)的酯水解在最后一步进行，生成相当的化合物1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酯(Ⅱ)。用作这条合成路线原料的2，3，4，5-四氟苯甲酰氯(1)(X1＝X2＝Z2＝F，Z1＝Cl)，从文献中已知的2，3，4，5-四氟甲酸(G.G.Yakobson，V.N.Odinokov和N.N.Vorozhtsov Jr.，Zh.Obsh.Khim.36，139(1966))用亚硫酰氯以通常方法得到。2，3，4，5-四氟苯甲酰氯沸点为75-80℃/17毫巴，2，3，4，5-四氟苯甲酰氟沸点为46-47℃/20毫巴(n20D1.4375)。用作原料的2，4，5-三氟苯甲酰氟(Ⅰ)(X1＝H，X2＝Z1＝Z2＝F)用相似的方法从文献中已知的2，4，5，-三氟苯甲酸制备(I.J.Degraw，M.Corey和W.A.Skinner，化学工程数据杂志，13，587(1968))。其沸点为53-56℃/18毫巴(n20D1.4546)。用作原料的2-取代的 嗪是已知的，可从文献中的方法得到(例如美国专利4，166，180;医药化学杂志(J.Med.Chem.)26，1116(1983))。作为例子记述了下列化合物2-苯基 嗪、2-(4-氯苯基) 嗪、2-(4-氟苯基) 嗪、2-(4-溴苯基) 嗪、2-(4-甲基苯基) 嗪、2-(4-联苯基) 嗪、2-(4-甲氧基苯基) 嗪、2-(4-苄氧基苯基) 嗪、2-(4-羟基苯基) 嗪、2-(3-羟基-苯基) 嗪、2-(2-羟基苯基) 嗪、2-(4-硝基苯基) 嗪、2-(4-氨基苯基) 嗪、2-4( 啶子基苯基) 嗪、2-(3，4-二甲氧基苯基 嗪、2-(3，4，5-三甲氧基苯基) 嗪、2-(3，4-二甲氧基-6-甲基苯基 嗪、2-(3，4-亚甲二氧基苯基) 嗪、2-(4-氰基苯基) 嗪、2-(2-噻嗯基) 嗪或2-(2-呋喃基) 嗪。根据我们自已相同资料的申请(LeA23 097)，2-环己基 嗪由相应的2-芳基 嗪催化加氢得到;例如2-环己基 嗪(熔点82-83℃)。用作原料的式(Ⅴ)的化合物是已知的。作为例子记述了下列化合物甲基碘、甲基溴、乙基碘、乙基溴、乙基氯、3-羟基丙基氯、4-羟基丙基氯、正丙基溴、异丙基溴、正丁基溴、异丁基溴、仲丁基氯、甲酸、甲酸酐、乙酸酐、乙酰氯。根据本专利技术，所用的式(Ⅵ)的化合物是已知的。记述下列化合物作为例子丙烯腈、甲基乙烯基酮、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯。用方法A;化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)的反应最好在稀释剂中进行，稀释剂有本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ｉ）的１－环丙基－６－氟－１，４－二氢代－４－氧代－７－（１－呱嗪基）－３－喹啉羧酸之制备方法＊＊＊（Ｉ）其中：Ｒ↓［１］代表氢，含有１至４个碳原子的直链或支链的烷基，这些烷基随意被下列基团取代：羟基、甲氧基、氨基、二甲氨基 、囟素，例如氟或氯、氰基或在烷基部分含有１或２个碳原子的烷氧羰基，还代表直到４个碳原子的氧化烷基、苯甲酰甲基，或含有１到４个碳原子的酰基Ｒ↓［２］代表苯基和环已基，环已基随意被下列基团一至三重取代：囟素，例如氯、溴或氟、甲基、苯基、氰基 、羧基、甲氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、哌啶子基或硝基，还代表亚甲基二氧代苯基、亚甲基二氧代环已基、呋喃基、四氢呋喃基或噻嗯基Ｘ↓［１］代表氢和氟和这些化合物在医药上的可用的水合物、酸加成盐，碱金属和碱土金属盐的制备方法 ，其特征在于，或者ａ）或（Ⅱ）的化合物１－环丙基－７－氟－１，４－二氢化－４－氧代－３－喹啉羧酸＊＊＊（ＩＩ）其中，Ｘ↓［１］有上述的含意，Ｘ↓［２］代表囟素，特别是氟或氯与式（Ⅲ）的哌嗪反应，＊＊＊（ＩＩＩ）其中：Ｒ↓ ［１］和Ｒ↓［２］有上述的含义，反应中有酸结合剂存在是合适的；或者ｂ）式（Ⅳ）的化合物７－（１－哌嗪基）喹诺酮羧酸＊＊＊（ＩⅤ）其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］有上述含义，与式（Ⅴ）的化合物反应，Ｒ↓［１］－Ｘ（Ⅴ）其中 ：Ｒ↓［１］有上述含义，但不可是氢Ｘ代表氟、氯、溴、碘、羟基、酰氧基、苯氧基或４－硝基苯氧基，反应中有酸结合剂存在是合适的；或者ｃ）式（Ⅳ）的化合物７－（１－哌嗪基）喹诺酮羧酸与式（Ⅵ）的迈克尔接受体反应Ｒ↓［３］－ＣＨ ＝ＣＨ↓［２］（Ⅵ）其中：Ｒ↓［３］代表ＣＮ、ＣＨ↓［３］ＣＯ或ＣＯＯＲ↓［４］，Ｒ↓［４］代表甲基或乙基。...

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢代-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸之制备方法其中R1代表氢，含有1至4个碳原子的直链或支链的烷基，这些烷基随意被下列基团取代羟基、甲氧基、氨基、二甲氨基、囟素，例如氟或氯、氰基或在烷基部分含有1或2个碳原子的烷氧羰基，还代表直到4个碳原子的氧化烷基、苯甲酰甲基，或含有1到4个碳原子的酰基R2代表苯基和环已基，环已基随意被下列基团一至三重取代囟素，例如氯、溴或氟、甲基、苯基、氰基、羟基、甲氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、哌啶子基或硝基，还代表亚甲基二氧代苯基、亚甲基二氧代环已基、呋喃基、四氢呋喃基或噻嗯基X1代表氢和氟和这些化合物在医药上的可用的水合物、酸加成盐，碱金属和碱土金属盐的制备方法，其特征在于，或者a)或(Ⅱ)的化合物1-环丙基-7-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸其中，X1有上述的含意，X2代表囟素，特别是氟或氯与式(Ⅲ)的哌嗪反应，其中R1和R2有上述的含义，反应中有酸结合剂存在是合适的；或者b)式(Ⅳ)的化合物7-(1-哌嗪基)喹诺酮羧酸其中R1和R2有上述含义，与式(Ⅴ)的化合物反应，其中R1有上述含义，但不可是氢X代表氟、氯、溴、碘、羟基、酰氧基、苯氧基或4-硝基苯氧基，反应中有酸结合剂存在是合适的；或者c)式(Ⅳ)的化合物7-(1-哌嗪基)喹诺酮羧酸与式(Ⅵ)的迈克尔接受体反应其中R3代表CN、CH3CO或COOR4，R4代表甲基或乙基。2.根据权利要求1制备式(Ⅰ)的化合物1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的方法，其中R1代表氢，含有1到4个碳原子的直链或支链烷基，这些烷基随意被下列基团取代羟基、甲氧基、囟素，例如氟或氯、氰基或在烷基部分有1或2个碳原...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧韦彼得森，克劳斯格罗赫，汉斯乔基姆，卡尔乔格梅茨格，
申请(专利权)人：拜尔股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]