吡啶酮羧酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术的吡啶酮羧酸衍生物如下式表示：其中Ｒ是氢或低级烷基，Ｒ＇是低级烷基、环烷基或卤代烷基，Ｙ是氢或卤代原子，Ｙ是Ｒ＇也可以为∴∴∴Ｒ＋［２］是氢、低级烷基、烷氧羧基或酰基，Ｎ是０或１．此类衍生物的水合物和可用于药物的盐能作为抗菌剂．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及分子式(Ⅰ)吡啶酮羧酸的组成和它们的新用途及其制备方法。 在式(Ⅰ)中，R是氢或低级烷基，R1是低级烷基、环烷基，Y是氢或卤原子，或Y和R1为 R2是氢、低级烷基、烷氧羰基或酰基，n是或1。上述“低级烷基”是指具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基和异丙基;“环烷基”是指具有3-5个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基和环戊基;“卤原子”是指氟、氯、溴、碘，尤其是氟、氯、溴;“卤烷基”是指上述的低级烷基用上述的卤原子所取代，如氟乙基、氯乙基、二氟甲基;“烷氧羰基”是指具有1-6个碳原子的低级烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或芳基烷氧羰基，如苄氧羰基;“酰基”是指具有1-5个碳原子的低级烷碳酰基或具有7-12个碳原子的芳碳酰基或芳烷碳酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基。化合物式(Ⅰ)由于在吡啶环3位和4位的取代基取代位置不同及在7位的取代而产生几何异构体(顺式与反式异构体)和它们的光学异构体。但是所有的异构体及它们的混合物均能很方便地用单一的分子式来表示，因此本专利技术的范围不限于异构体或它们的混合物其中之一个。自从在1963年就介绍了 啶酮酸用于治疗革兰氏阴性菌引起的尿道感染，进一步的工作是致力于发展吡啶酮羧酸的类似物。近来，值得注意的是一些药物不仅有抗革兰氏阳性菌的活性，还有抗革兰氏阴性菌的活性，(如norfloxacin)但是它们的抗革兰氏阳性菌的活性相当小于抗革兰氏阴性菌。最近，有关强的抗革兰氏阳性菌的活性的药物被发现了(如CI-934)，但是与前面所述的化合物(如norfloxacin，ciprofloxacin)相比显示了弱的抗革兰氏阴性菌的活性。由于研究之缘，本专利技术者意外地发现了式(Ⅰ)表示的吡啶酮羧酸新的衍生物具有强的潜在的抗革兰氏阳性菌活性，与以前的类似物比较并没有减少抗革兰氏阴性菌活性，因此能较多的用于商业制备，调查药物在体外和体内的抗革兰氏阴性菌及抗革兰氏阳性菌的活性。此外，本专利技术的化合物具有极好的抗需氧菌和抗厌氧菌的活性。本专利技术的化合物在动物中口服时，它能分布到组织并很好地吸收。本专利技术化合物由于毒性低并具有抗革兰氏阳性菌和抗革兰氏阴性菌的活性，可用作治疗人体、动物感染及植物病害的有价值试剂。下式表明本专利技术化合物的制备方法 上式中R是氢或低级烷基，R1是低级烷基、环烷基或卤烷基，Y是氢或卤原子，或Y和R1为 ，X是卤原子，R2是氢、低级烷基、烷氧羰基或酰基，n是0或1。将式Ⅱ表示的化合物与式(Ⅲ)化合物在氨存在下进行反应即合成本专利技术的化合物式(Ⅰ)。然而就化合物式(Ⅲ)来说，R2是氨基保护基，可以是烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基。式(Ⅰ′)用脱保护基的方法除去保护基就可以得到本专利技术的化合物，其R2是氢。此外，式(Ⅱ)化合物中R是低级烷基，与式(Ⅲ)化合物反应经酯水解成得到本专利技术的化合物，其中R氢。上述式(Ⅲ)化合物的反应可以选择在溶剂中加热进行，这些溶剂如水、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲基吡啶或没有溶剂中进行。反应温度选择室温-200℃范围，最好是室温-160℃。比较详细地说，即上述反应式(Ⅱ)化合物与1-5倍摩尔的式(Ⅲ)化合物在前面提到的2-10倍体积的溶剂中于室温-160℃反应1至几小时。用脱酸剂如三乙胺、二氮二环碱和碳酸钾是需要的。此外，化合物(Ⅰ′)其中R是低级烷基可水解成相应的式(Ⅰ)，该水解可以很容易地在如氢氧化钾或酸如硫酸于室温至溶剂在水中、水与醇的混合液体、水与醋酸的混合液体和其它等等中沸点温度下进行。另外，式(Ⅰ)化合物可以用酸或硷处理转化成用于药物的铵盐或碳酸金属盐，这些酸可以是有机酸或无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸、乳酸。上述的碳酸金属盐可以是如钠、钾、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银盐。化合物式(Ⅰ)的水合物及它们的盐可以以药物制备转化形式来制成药，如片剂、胶囊、粉末、软膏、栓剂、注射剂或眼药水，适用于口服的、肠道的、非肠道的或局部给药。下面的例子将进一步说明本专利技术，但是并不限止本专利技术。参考实例13-氨甲基-4-甲基吡咯烷在5克3-甲基-2-氧代-4吡咯烷碳酸乙酯的100毫升甲醇溶液中〔药物化学通报24，1362(1976)〕于室温通氨气4天，反应后混合物浓缩，残留物从乙醇重结晶得到3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸酰胺(3.4克)熔点169-171℃。分析(%)C6H10N2O2计数值，(实验值)C，50.70(50.83);H，7.09(7.23);N，19.70(19.53)含2.5克氨基锂氢化物的50ml四氢呋喃的混悬液中在搅拌下逐步加入3.23克3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酰胺，搅拌2小时以后将混悬液在冰水浴中冷却并加入3.6毫升水，过滤去除产生沉淀物用热乙醇90毫升抽提不溶物，合并滤液抽提液并浓缩，残留物减压真空蒸馏得标题化合物(1.75克)，沸点71-86℃/29mmHg。参考实例21-苯基-顺式-3-叔丁氧羰氨基-4-甲基吡咯烷在搅拌下向2.3克氢化钠与100毫升无水二噁烷的混悬液中于室温滴加13.68克3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸乙酯，搅拌30分钟，然后在20分钟内，向反应混合物中加入苯甲酰溴搅拌2小时，室温放置过夜，将反应化合物注入100毫升冰水中用氯仿抽提，水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物用真空蒸馏纯化得到1-苄基-3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸乙酯(16.86克)，沸点155-185℃/2mmHg。将16克1-苄基-3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷碳酸乙酯、16毫升80%的水合肼和16毫升乙醇混合搅拌回流5小时，然后浓缩，以乙醇和苯共沸除去过量的肼得到1-苄基-3-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基碳酰肼(16.38克)无色的粘性油。将上述油同含有6.5毫升浓盐酸和100毫升乙醚的100毫升冰水混合在0-3℃搅拌5分钟里滴加含有4.92克亚硝酸钠的10毫升水溶液，然后搅拌20分钟，分离有机层，用冰水洗涤及冷冻的饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，然后在低于室温浓缩，向残留物中加入叔丁醇100毫升回流6小时，反应混合物浓缩得到1-苄基-4-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-2-氧代吡咯烷(14.96克)。含3.61克锂铝氢的150毫升无水乙醚的混悬液中在-5-3℃搅拌下滴加1小时含有14.46克1-苄基-4-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-2-氧代吡咯烷的100毫升无水乙醚，然后在0℃搅拌1小时，将反应混合物注入冰水中并加入50%氢氧化钠水溶液，分出有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗、无水硫酸钠干燥和浓缩，残留物用乙腈重结晶，得到标题化合物(4.87克)。无色棱晶，熔点134-140℃。分析(%)C17H26N2O2，计算值(实验值)C，70.31(70.61);H，9.03(9.08);N，9.64(9.89)。核磁共振谱NMR(δ in CDCl3)1.08(3H，d，J＝6HZ，-CH3)，1.43(9H，s，-C(CH3)3)，1.87(1H，m， )，2.00(1H，m， )，2.61(2H，d，J＝5.5Hz， )，2.96(1H，m， )，3.55(2H，s， )本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备分子式（Ⅰ）的化合物，它的水合物或可用于药物的酸添加物或硷盐的方法，＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ是氢或低级烷基，Ｒ↑［１］是低级烷基、环烷基或卤代烷基，Ｙ是氢或卤原子，或者Ｙ与Ｒ↑［１］为＊＊＊，Ｒ↑［２］是氢或低级烷基、烷氧羰基或酰 基，ｎ是０或１，其特征包括化合物式（Ⅱ）与吡咯烷衍生物式（Ⅲ）的缩合；＊＊＊（Ⅱ）式中Ｒ是氢或低级烷基，Ｘ是卤原子，Ｒ↑［１］是低级烷基、环烷基或卤代烷基，Ｙ是氢或卤原子，或Ｙ和Ｒ↑［１］为＊＊＊＊＊＊（Ⅲ）式中Ｒ↑［２ ］是氢或低级烷基，烷氧羰基或酰基。

【技术特征摘要】
JP 1985-6-28 60-1418131.一种制备分子式(Ⅰ)的化合物，它的水合物或可用于药物的酸添加物或硷盐的方法，式中R是氢或低级烷基，R1是低级烷基、环烷基或卤代烷基，Y是氢或卤原子，或者Y与R1为是氢或低级烷基、烷氧羰基或酰基，n是0或1，其特征包括化合物式(Ⅱ)与吡咯烷衍生物式(Ⅲ)的缩合；式中R是氢或低级烷基，X是卤原子，R1是低级烷基、环烷基或卤代烷基，Y是氢或卤原子，或Y和R1为式中R2是氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：增泽国泰，铃江清吾，平井敬二，石崎孝义，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]