二氢吡啶类的制备方法技术

本发明专利技术提出一些被取代的二氢吡啶类化合物制备方法及其药物配方和在引起哺乳动物血管扩张方面的应用．／／（Ｃ０７Ｄ５０１／１８，４８７：０４）（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术系关于一类二氢吡啶衍生物。它们具有扩张血管的作用。有机硝酸盐如三硝酸甘油酯(硝化甘油)，已用作血管扩张药多年了，尤其在治疗心绞痛病方面。虽然如硝化甘油等药可用于治疗心绞痛的病痛，但它们有时会增加心率，而且一般它们的生物半衰期和作用时间都短。本专利技术提供一些二氢吡啶类衍生物，它们是周围和大脑血管的扩张剂，且具有心动缓慢的作用。具有这些综合作用的化合物用于治疗如心绞痛和中风疾病时可消除和减小任何心动过速的反射。美国4，393，070和4，442，112号对二氢吡啶类衍生物进行了描述。本专利技术发现，具有结构式(Ⅰ)的化合物及其药物上可接受的酸加合盐都可用作血管扩张剂。 其中R1是氢，C1-C4烷基，或 每一R2独立代表氢、甲基或氨基;每一R3独立代表氢、-COR7、-CO2R7，或-S(O)nR7;R4是氢、甲基、甲氧基、卤素、硝基或氨基;R5是氢、甲基、甲氧基、卤素或C1-C4烷硫基;R6是氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或硝基;m是0，1，2，3或4;Z是O，S或NH;A1，A2，A3和A4中，有三个或四个是CH，如果有任何剩下的A1，A2，A3或A4，则是N;R7是-alk-(Y-alk-)tR8，烯丙基、炔丙基、C3-C6环烷基、苯基或被一到三个下述基团取代的苯基，即C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、硝基，或卤素。每个“alk”是从C1-C6脂肪烃得到的二价有机残基;Y是-O-、-NH-，或一个键;t是0或1;R8是氢、苯基、吡啶基、-CN，或-NR9R10;n是0、1或2;和R9和R10独立地表示C1-C3烷基或苄基，或与它们所连着的氮原子在一起形成吡啶烷基、哌啶子基或高哌啶环。由于它们有扩张血管作用，上面结构式的化合物可用于治疗和预防哺乳动物的心绞痛和中风。本专利技术还提供其中含有结构式(Ⅰ)化合物，或其药物上可接受的盐，并配入一种或多种药物上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的药物制剂。本专利技术提供的制剂可用于治疗需要扩张血管的哺乳动物，例如患着或易患心绞痛或中风病者。结构式(Ⅰ)的化合物，除了其中A1，A2，A3和A4都是CH，R1、R4、和R5是氢，R2都是甲基，R3都是CO2C2H5，Z是NH或S者外，都是新的。是本专利技术提供的另一方面。下面是有关整个本专利技术中所用各种术语的定义术语“C1-C4烷基”系指1-4碳原子直链和支链脂肪基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-C4烷基”定义中包含了对术语“C1-C3烷基”的规定。术语“alk”系指从C1-C6直链或支链脂肪烃衍生的二价有机基团，如-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(C2H5)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(C2H5)CH2-、-CH2CH2CH(C2H5)-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2CH2-、-CH2CH2CH(C2H5)CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-等等。术语“C3-C6环烷基”系指饱和的3-6碳原子脂肪环。如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“C1-C4烷氧基”系指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语“C1-C4烷硫基”系指甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基和叔丁硫基。术语“卤素”系指氟、氯、溴和碘。术语“吡啶基”系指2-、3-和4-吡啶基。按照上面结构式Ⅰ的结构，R4基团可以和双环系的六元环上的任何可用碳原子相连，类似取代基R5可连在双环的五元环上任一可用的碳原子上，二氢吡啶基团可以和双环系统上的任一环上任何可用的碳原子相连。熟悉这一领域的人们将会看出，结构式Ⅰ的化合物可包含一个或多个不对称碳原子。本专利技术不限于个别的异构体，而是包括所有各种不同的异构体和外消旋物。本专利技术化合物中最优先选用其结构中A1、A2、A3和A4其中之一代表N的一组化合物。更好的化合物具有一种或多种下述特征(a)R1是氢;(b)每个R2基团是甲基;(c)每个R3基团是-CO2R7;(d)R4是氢;(e)R5是氢;和(f)Z是S。最好是二氢吡啶基团与双环系统的5元环上一个碳原子相连。当A1A2、A3和A4中之一是N时最好的位置是A2和A3。特别好的双环系统是噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基(A1＝A3＝A4＝CH;A2＝N;Z＝S;R4＝R5＝H;和二氢吡啶环连在3-位上。结构式Ⅰ代表的碱的药物上可接受的酸加合盐，可用有足够酸度的酸来制备，包括无机酸和有机酸，如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，草酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，马来酸和其它类似酸，较好的成盐酸是无机酸，尤其是盐酸。本专利技术的化合物可以用该领域中许多已知方法中的任一种来制得。例如，结构式Ⅰ的化合物可以用中间体Ⅱ和中间体Ⅲ，和具有式R1-NH2的化合物或可产生该化合物的源化合物反应制得， 其中Q为-CHO(或其乙缩醛或酮缩醇的衍生物)或-CHX2(其中X为卤素)，最好是-CHBr2;其中R3为-COR7、-CO2R7或-S(O)nR7。这一反应产生结构式Ⅰ的化合物，其中的R3都不是氢。当所要的二氢吡啶是对称时，即当两个R2基团相同和两个R3基团也相同时，即按每一个当量中间体Ⅱ和两个摩尔当量的中间体Ⅲ进行反应。此外，如果所要的二氢吡啶是不对称时，则两个不同中间体Ⅲ各一个当量与一个当量的Ⅱ反应。不论是哪一种反应，至少需要用一个当量的R1-NH2。当R1是氢时，所用的氨，常是来自氢氧化铵的溶液。这种反应一般在不起反应作用的溶剂如乙醇里进行，当用的胺是氢氧化铵水溶液时，所用的溶剂当然应当是可与这种水溶液混合的，反应一般在温度20℃至反应混合物回流温度，例如约80℃，下进行。在乙醇中把反应混合物加热至回流温度时，若选用较好条件这反应一般在约2-6小时内即可完成。当R2是氢时，中间体Ⅲ可以是醛或其乙缩醛的衍生物。另外，同中间体Ⅱ的反应可以用一个当量的中间体Ⅲ和一个当量的中间体Ⅳ进行。当采用这一反应过程时，在不存在任何其它胺时，可让等摩尔数的三种反应物在上述同样条件下进行反应。另外，可以用两个当量相同的中间体Ⅳ或者两个不同中间体Ⅳ各一个当量来进行反应，而不必用中间体Ⅲ。结构式Ⅰ的化合物(其中一个或两个R3取代基是氢)可按上述方案(I，R3＝-CO2R7)从羧酸酯衍生物，按照标准的方法，把一份或两份羧酸酯水解制成，随后还按已知方法脱羧。另外，除上述-CO2R7酯类外，可用如2-氰乙醇酯等，它们更易于用碱性或酸性水解除去，熟悉这方面技术的人们会知道其它一些易脱的酯基。另外，如果R1是氢时，结构式Ⅰ的化合物可转变成别的式Ⅰ化合物(其中R1取代基不是氢)。这是一种标准的烷基化反应或芳基化反应，即用足够强的碱处理结构式Ⅰ的化合物(其中R1是氢)，把氢原子除去，然后按照本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐类的制备方法：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓〔１〕是氢，Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕烷基或＊＊＊；每一Ｒ↓〔２〕可独立地表示氢、甲基或氨基；每一Ｒ↓〔３〕可独立地表示氢、－ＣＯＲ↓〔７〕、－Ｃ Ｏ↓〔２〕Ｒ↓〔７〕或－Ｓ（Ｏ）ｎＲ↓〔７〕；Ｒ↓〔４〕是氢、甲基、甲氧基、卤素、硝基或氨基；Ｒ↓〔５〕是氢、甲基、甲氧基、卤素或Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕烷硫基；Ｒ↓〔６〕是氢、卤素、Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕烷氧基、Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓ 〔４〕烷基或硝基；ｍ是０，１，２，３或４；Ｚ是Ｏ、Ｓ或ＮＨ；Ａ↓〔１〕，Ａ↓〔２〕，Ａ↓〔３〕和Ａ↓〔４〕中有三个或四个是ＣＨ，Ａ↓〔１〕，Ａ↓〔２〕，Ａ↓〔３〕和Ａ↓〔４〕中如有剩余，则是Ｎ；Ｒ↓〔７〕是－ａｌｋ－（ｙ－ａ ｌｋ－）ｔ－Ｒ↓〔８〕、烯丙基、炔丙基、Ｃ↓〔３〕－Ｃ↓〔６〕环烷基、苯基，或从Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕烷基、Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕烷氧基、硝基或卤素中选出一到三个作为其取代基的苯基；每个“ａｌｋ”是从Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６〕脂肪烃衍生出来 的二价有机残基；ｙ是－Ｏ－、－ＮＨ－或一个键；ｔ是０或１；Ｒ↓〔８〕是氢、苯基、吡啶基、－ＣＮ或－ＮＲ↓〔９〕Ｒ↓〔１０〕；ｎ是０，１或２；和Ｒ↓〔９〕和Ｒ↓〔１０〕可独立地表示Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔３〕烷基或苯甲基，或与它 们所连着的氮原子在一起形成吡咯烷、哌啶子基或高哌啶环，其中规定：如果Ａ↓〔１〕，Ａ↓〔２〕，Ａ↓〔３〕和Ａ↓〔４〕都是ＣＨ，Ｒ↓〔１〕，Ｒ↓〔４〕和Ｒ↓〔５〕都是氢，二个Ｒ↑〔２〕都是甲基，假如Ｚ是ＮＨ或Ｓ，那么，二个Ｒ↓〔３〕基团不能是ＣＯ↓〔２〕Ｃ↓〔２〕Ｈ↓〔５〕，该制备方法包括：（Ａ）中间体Ⅱ和中间体Ⅲ以及化合物Ｒ↓〔１〕－ＮＨ↓〔２〕，或可产生该胺化合物的另一原料化合物反应＊＊＊Ⅱ其中Ｑ是ＣＨＯ（或其乙缩醛或酮缩醇的衍生物）或－ＣＨＸ↓〔２〕，其中Ｘ是卤 素，Ｒ↓〔２〕ＣＯＣＨ↓〔２〕Ｒ↓〔３〕Ⅲ其中Ｒ↓〔３〕是－ＣＯＲ↓〔７〕、－ＣＯ↓〔２〕Ｒ↓〔７〕或－Ｓ（Ｏ）ｎＲ↓〔７〕，或（Ｂ）中间体Ⅱ与中间体Ⅲ和中间体Ⅳ反应Ｒ↓〔２〕Ｃ（ＮＨＲ↓〔１〕）＝ＣＨＲ↓〔３〕Ⅳ接着，根据 需要，还可进行（ｃ）将上面产生的其中一个或两个Ｒ↓〔３〕是－ＣＯ↓〔２〕Ｒ↓〔７〕的式（Ⅰ）化合物，进行水解和脱羰作用，得到其...

【技术特征摘要】
US 1985-8-21 768,0711.结构式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐类的制备方法其中R1是氢，C1-C4烷基或每一R2可独立地表示氢、甲基或氨基；每一R3可独立地表示氢、-COR7、-CO2R7或-S(O)nR7；R4是氢、甲基、甲氧基、卤素、硝基或氨基；R5是氢、甲基、甲氧基、卤素或C1-C4烷硫基；R6是氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或硝基；m是0，1，2，3或4；Z是O、S或NH；A1，A2，A3和A4中有三个或四个是CH，A1，A2，A3和A4中如有剩余，则是N；R7是-alk-(y-alk-)t-R8、烯丙基、炔丙基、C3-C6环烷基、苯基，或从C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基或卤素中选出一到三个作为其取代基的苯基；每个“alk”是从C1-C6脂肪烃衍生出来的二价有机残基；y是-O-、-NH-或一个键；t是0或1；R8是氢、苯基、吡啶基、-CN或-NR9R10；n是0，1或2；和R9和R10可独立地表示C1-C3烷基或苯甲基，或与它们所连着的氮原子在一起形成吡咯烷、哌啶子基或高哌啶环，其中规定如果A1，A2，A3和A4都是CH，R1，R4和R5都是氢，二个R2都是甲基，假如Z是NH或S，那么，二个R3基团不能是CO2C2H5，该制备方法包括(A)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯霍德华威克尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]