吡啶酮衍生物的制备方法技术

式（Ⅰ）化合物及其药学上可以接受的盐，其中Ａ为基团ａ、ｂ、ｃ或ｄ．这些基团中，Ｘ为ＣＨＲ＋［１］、硫、氧或ＮＨ；Ｒ＋［１］为氢，或Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］一起共同形成一个键；Ｒ＋［２］为氢或甲基，或者Ｒ＋［１］与Ｒ＋［２］一起共同形成一个键；Ｒ＋［３］为氢或与Ｒ＋［４］一起共同形成亚甲基或１，２－亚乙基；Ｙ为硫、氧、或ＮＨ；Ｚ为硫或氧；Ｒ＋［４］为氢或与Ｒ＋［４］一起共同形成亚甲基或１，２－亚乙基，条件是当Ｒ＿［３］与Ｒ＋［４］一起共同形成亚甲基或１、２一亚乙基时，Ｘ湎为ＣＨＲ＋［１］或硫．３３３：００）（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于吡啶酮衍生物，尤其与在吡啶酮环的1位具有取代苯基的吡啶酮衍生物有关。本专利技术还包括它们的制备方法、制备它们的中间体、它们作为治疗药物的应用以及含有它们的药用组合物。本专利技术的化合物是有选择的磷酸二酯酶Ⅲ型抑制剂，可用于治疗下述一些疾病，其中该抑制作用被认为对这些疾病的治疗是有益的。本专利技术化合物是可增强心肌收缩力的药物和血管舒张药，因此用于治疗心血管疾病是有价值的，尤其可用于治疗充血性心力衰竭。此外，本专利技术化合物可以抑制血小板凝聚，所以本专利技术化合物具有抗血栓形成的作用。第三，本专利技术化合物是支气管扩张药，因而可用于治疗可逆的慢性肺梗阻疾病，如哮喘和支气管炎。本专利技术化合物主要用于治疗充血性心力衰竭，在治疗中本专利技术化合物具有所需要的活性。本专利技术提供了具有式(Ⅰ)的化合物及其药学上可以接受的盐 其中A是基团(a)、(b)、(c)或(d) X为CHR1、硫、氧或NH，R1为氢，或R1和R2一起共同形成一个键，R2为氢或甲基，或R1和R2一起共同形成一个键，R3为氢，或和R4一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基，y为硫、氧或NH，Z为硫或氧，R4为氢或和R3一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基，条件是当R3和R4一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基时，X须是CHR1或硫。A可以是基团(a)，因此可形成哒嗪-3-酮，二氢哒嗪-3-酮，1，3，4-噻二嗪-2-酮，1，3，4-噁二嗪-2-酮，二氢-1，2，4-三嗪-3-酮，二氢茚并〔1，2-C〕哒嗪-3-酮，茚并〔1，2-C〕哒嗪-3-酮，四氢苯并〔h〕噌啉-3-酮，二氢苯并〔h〕噌啉-3-酮，二氢茚〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2-酮或二氢萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2-酮环系统。X可为CHR1、硫或NH，X优先选用CHR1或NH。X最好是CHR1。当X是CHR1时，R1和R2一起共同形成一个键是合适的。R2优先选用甲基。R3和R4一起共同形成亚甲基是合适的。R3优先选用氢。A可以是基团(b)，因此可形成1，3，4-噻二嗪-5-酮，1，3，4-噁二嗪-5-酮或二氢-1，2，4-三嗪-6-酮环系统。y可为硫或氧，y优先选用硫。A可以是基团(C)，因此可形成吡嗪-2-酮环系统。A可以是基团(d)，因此可形成1，3，4-噻二唑-2-酮或1，3，4-噁二唑-2-酮环系统。本专利技术的具体化合物是下述化合物及它们药学上可以接受的盐5-甲基-6-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，6-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，6-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-3(2H)-哒嗪酮，2-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-4H，6H-1，3，4-噻二嗪-5-酮，2-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-4H，6H-1，3，4-噁二嗪-5-酮，6-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮，6-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-5-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮，7-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮，7-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮，5-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-6-甲基-3H，6H-1，3，4-噻二嗪-2-酮，5-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-2(1H)-吡嗪酮，7-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)-〔5H〕茚并〔1，2-C〕-哒嗪-3(2H)-酮，8-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)-4，4a，5，6-四氢苯并〔h〕噌啉-3(2H)酮，5-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮，和5-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-1，3，4-噁二唑-2(3H)酮。本专利技术包括式(1)化合物的各种互变异构形式。本专利技术也包括式(1)化合物的各种旋光异构体，解析的形式和外消旋的形式，其中R2为氢，R3和R4一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基，或者R2为甲基。尤其当R2为甲基，R1、R3和R4均为氢时，优先选用式(1)化合物的(R)异构体。当R2为甲基，R3和R4均为氢并且X为硫、氧或NH时，优先选用式(1)化合物的(S)异构体。式(1)化合物可以与酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸和乙磺酸)形成药学上可以接受的盐。其中X为CHR1并且R1和R2一起共同形成一个键，或A为基团(c)或(d)的式(1)化合物，可以与金属离子，如碱金属(例如钠或钾)或碱土金属(例如钙或镁)，或与铵离子形成药学上可以接受的盐。为了将式(1)化合物或它的药学上可以接受的盐应用于治疗人或其他哺乳动物疾病，通常按照标准的药物配制方法将其配制成药用组合物。为了治疗上述疾病，可按一般给药方法服用式(1)化合物及其药学上可以接受的盐，如口服、肠道外注射、经皮肤给药、直肠给药、吸入或含服。口服或含服有效的式(1)化合物及其药学上可以接受的盐，可以配制成液体剂型、糖浆剂、片剂、胶囊剂或锭剂。口服液体制剂通常包括混悬剂或溶液剂，它们可由化合物或其盐与液体载体(如乙醇、甘油或水)和调味剂或着色剂配制而成。如果该组合物为片剂的形式，那么可以应用配制固体剂型常规的药用载体。该载体的实例有硬脂酸镁、淀粉、纤维素、乳糖和蔗糖。如果该组合物为胶囊剂的形式，那么可以应用任何常规的包囊操作，例如可以在硬明胶胶囊剂中应用前面提到的载体。如果该组合物为软明胶胶囊剂的形式，那么可以考虑应用通常用于配制分散剂或混悬剂的药用载体(例如含水胶、纤维素、硅酸盐或油类)，并且将它们加到软明胶胶囊剂中。典型的肠道外注射剂组合物包括溶液剂和混悬剂，它们可由化合物或其盐以无菌水为载体配制而成，或以非含水载体(有选择地包含肠道外注射剂可以接受的油，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)配制而成。典型的栓剂配方包括以栓剂给药有效的式(1)化合物或其药学上可以接受的盐及粘合剂和/或润滑剂，如聚乙二醇、明胶、可可脂或其他低熔点的植物蜡或植物油脂。典型的经皮肤给药的配方包括普通含水非含水赋形剂，例如可配制成乳油、软膏、洗剂或糊剂，或者可配制成医用硬膏药剂、软膏药剂或膜剂。典型的吸入剂配方可以是溶液剂、混悬剂或乳剂，可以应用普通的推进剂(如二氯二氟甲烷或三氯一氟甲烷)使它们以气雾剂形式服用，或者它们可为粉剂，以吹入剂形式服用。组合物最好为单位剂量的形式，如片剂、胶囊剂或计量的气雾剂的剂量最好为单位剂量，以便病人自己可以按单次剂量服用。口服剂型的各剂量单位可以含有0.001毫克/公斤～3毫克/公斤式(1)化合物或其药学上可以接受的盐(按游离碱基计算)，最好含0.005毫克/公斤～1.5毫克/公斤，非经肠道注射剂型的剂量单位可以含有0.001毫克/公斤～1毫克/公斤式(1)化合物或其药学上可以接受的盐(按游离碱基计算)。每本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（１）化合物或其药学上可以接受的盐的方法，＊＊＊（Ｉ）其中Ａ为基团（ａ）、（ｂ）、（ｃ）或（ｄ）：＊＊＊（ａ）＊＊＊（ｂ）＊＊＊（ｃ）＊＊＊（ｄ）Ｘ为ＣＨＲ↑［１］、硫、氧或ＮＨ，Ｒ↑［１］为氢，或Ｒ↑ ［１］和Ｒ↑［２］一起共同形成一个键，Ｒ↑［２］为氢或甲基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起共同形成一个键，Ｒ↑［３］为氢或与Ｒ↑［４］一起共同形成亚甲基或１，２－亚乙基，Ｙ为硫、氧或ＮＨ，Ｚ为硫或氧，Ｒ↑［４］为氢或与Ｒ↑ ［３］一起共同形成亚甲基或１，２－亚乙基，条件是当Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］一起共同形成亚甲基或１，２－亚乙基时，Ｘ须是ＣＨＲ↑［１］或硫，该方法包括：ａ）使式（２）化合物与４Ｈ－吡喃－４－酮或它的化学上的等同物反应，＊＊＊（２）其 中Ｒ↑［４］和Ａ的定义同前；ｂ）使式（３）化合物与４－羟基吡啶反应，＊＊＊（３）其中Ｒ↑［４］和Ａ的定义同前；ｃ）为制备其中Ｘ为ＣＨＲ↑［１］，Ｒ↑［１］定义同前的化合物，使式（４）化合物与肼或它的化学上的等同物反应，并 且当Ｒ为ＯＨ时，接着进行脱水，＊＊＊（４）其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的定义同前，Ｂ为＊，Ｒ为前所定义的Ｒ↑［１］，或当Ｒ↑［２］为氢时，Ｒ可为ＯＨ，并且Ｘ↑［１］为可置换的基团；ｄ）为制备其中Ｘ为ＮＨ的化合物，使式（ ５）化合物与肼或它的化学上的等同物反应，＊＊＊（５）其中Ｒ↑［２］的定义同前，Ｂ为＊，Ｘ↑［２］为离去基团；ｅ）为制备其中Ｘ为硫的化合物，使式（６）化合物与式（７）化合物反应，＊＊＊（６）式（６）中Ｘ↑［３］为卤素，Ｒ↑ ［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的定义同前，条件是当Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］一起共同形成亚甲基或１，２－亚乙基时，Ｒ↑［２］须为氢，＊＊＊（７）式（７）中Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１］～６烷基；ｆ）为制备其中Ｘ为硫的化合物，在酸存在下使式（ ８）化合物进行环合，＊＊＊（８）其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的定义同前，Ｒ↑［６］为有选择的氨基保护基；ｇ）为制备其中Ｘ为氧的化合物，使式（９）化合物进行环合，＊＊＊（９）其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］的定义同上； ｈ）为制备其中Ｙ为硫的化合物，使式（１０）化合物与卤代醋酸进行反应；＊＊＊（１０）ｉ）为制备其中Ｙ为氧的化合物，使式（１１）化...

【技术特征摘要】
GB 1985-10-17 8525654;GB 1986-1-23 86016671.制备式(I)化合物或其药学上可以接受的盐的方法，其中A为基团(a)、(b)、(c)或(d)X为CHR1、硫、氧或NH，R1为氢，或R1和R2一起共同形成一个键，R2为氢或甲基，或R1和R2一起共同形成一个键，R3为氢或与R4一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基，y为硫、氧或NH，Z为硫或氧，R4为氢或与R3一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基，条件是当R3与R4一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基时，X须是CHR1或硫，该方法包括a)使式(2)化合物与4H-吡喃-4-酮或它的化学上的等同物反应，其中R4和A的定义同前；b)使式(3)化合物与4-羟基吡啶反应，其中R4和A的定义同前；c)为制备其中X为CHR1，R1定义同前的化合物，使式(4)化合物与肼或它的化学上的等同物反应，并且当R为OH时，接着进行脱水，其中R2、R3和R4的定义同前，B为，R为前所定义的R1，或当R2为氢时，R可为OH，并且X1为可置换的基团；d)为制备其中X为NH的化合物，使式(5)化合物与肼或它的化学上的等同物反应，其中R2的定义同前，B为，X2为离去基团；e)为制备其中X为硫的化合物，使式(6)化合物与式(7)化合物反应，式(6)中X3为卤素，R2、R3和R4的定义同前，条件是当R3与R4一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基时，R2须为氢，式(7)中R5为C1～6烷基；f)为制备其中X为硫的化合物，在酸存在下使式(8)化合物进行环合，其中R2、R3和R4的定义同前，R6为有选择的氨基保护基；g)为制备其中X为氧的化合物，使式(9)化合物进行环合，其中R2和R5的定义同上；h)为制备其中y为硫的化合物，使式(10)化合物与卤代醋酸进行反应；i)为制备其中y为氧的化合物，使式(11)化合物进行环合，其中X3为卤素；j)为制备其中y为NH的化合物，使式(12)化合物与肼或它的化学上的等同物进行反应，其中R5的定义同前所述；然后，i)使其中X为CHR1，R1为氢，R2为氢的式(I)化合物有选择地进行脱氢，得到其中R1和R2一起共同形成一个键的相应化合物，ii)有选择地制备药学上可以接受的盐。2.按照权利要求1所述的方法，制备其中X为CHR1或NH的化合物。3.按照权利要求1所述的方法，制备其中X为CHR1，R1和R2一起共同形成一个键的化合物。4.按照权利要求1或2所述的方法，制备其中R2为甲基的化合物。5.按照权利要求1～4中任何一项所述的方法，制备其中R3与R4一起共同形成亚甲基的化合物。6.按照权利要求1～4中任何一项所述的方法，制备其中R3为氢的化合物。7.按照权利要求1所述的方法，制备其中y为硫8.按照权利要求1所述的方法，其中在式(4)化合物中X1为羟基，C1～6烷氧基，氨基或C1～6烷基氨基。9.按照权利要求1所述的方法，其中在式(5)化合物中X2为C1～6烷氧基。10.按照权利要求1所述的方法，其中在式(6)和式(11)化合物中X3为溴或氯。11.按照权利要求1所述的方法，其中式(2)化合物与4H-吡喃-4-酮或其化学上的等同物的反应是在室温或升高的温度下，于溶剂(如水、C1～4链烷醇或二甲基亚砜)中，有选择地在酸(如盐酸或醋酸)存在下进行的。12.按照权利要求1所述的方法，其中式(3)化合物与4-羟基吡啶或它的化学上的等同物的反应是在升高的温度下，于非质子传递溶剂(如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮)中，在碱(如氢化钠)或叔-丁醇钾)存在下进行的。13.按照权利要求1所述的方法，其中式(4)化合物与肼或它的化学上的等同物的反应是在室温或升高温度下，于溶剂(如水、C1～4链烷醇、含水醋酸或冰醋酸)中进行的。14.按照权利要求1所述的方法，制备下述化合物或其药学上可以接受的盐5-甲基-6-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，6-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，6-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-3(2H)-哒嗪酮，2-〔4-(4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基)苯基〕-4H，6H-1，3，4-噻二嗪-5-酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉约翰科茨，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩及法国实验所，
类型：发明
国别省市：GB[英国]