制备含N-杂环基-4-哌啶胺类的抗组胺组合物方法技术

含有一种或多种药物载体和至少一种作为活性成分的化合物Ｎ－杂环基－４－哌啶胺的抗过敏配方及治疗温血动物过敏病的方法．新的Ｎ－杂环基－４－哌啶胺类．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
美国专利第4219559号中描述了一些有抗组胺性能的1-取代的N-杂环基-4-哌啶胺类化合物。同一参考资料还描述了一些含有哌啶部分的N-杂环基-4-哌啶胺类作为中间体的用途，其哌啶部分的1位上或者是未被取代的或者是被烷氧羰基或苯甲氧羰基取代。在J.Med.Chem.1985，28，pp.1925-1933，1934-1943和1943-1947中进一步对一些这类化合物作了更详细的描述。此外，在J.Med.Chem.1985，28，1934-1943中描述了化合物1-〔(4-氟苯基)甲基〕-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐的合成和其抗组胺的性质。后一化合物在“Astemizole;一种新的、无镇静作用的、长效的H1-拮抗药，Med.publ.Found.Symp.Ser.84，25-34(1984)”中被认为是astemizole的活性代谢物。在美国专利第4556660号及已公开的欧洲专利申请第145037、144101及151824中进一步描述了一系列含有1-取代的哌啶部分的N-杂环基-4-哌啶胺类化合物，这些化合物具有抗组胺和5-羟色胺拮抗性能，而在哌啶部分的1位上未被取代的N-杂环基-4-哌啶胺类是作为中间体的。最后，在已公开的欧洲专利申请第151826号中描述了一些具有抗组胺和5-羟色胺拮抗性能的4-(二环杂环基)甲基和4-(二环杂环基)杂原子哌啶类。本专利技术涉及含有作为活性成分的前述的其哌啶部分的1位上为氢原子、烷氧羰基或苯甲氧羰基的N-杂环基-4-哌啶胺类化合物的组合物和基于所述组合物的用途用以治疗过敏性疾病的方法。本专利技术涉及含有一种或多种制药上可用的惰性载体和至少含有一种有效量的具有式(Ⅰ)的化合物及其可作药用的酸加成盐和其立体化学异构体作为抗过敏活性成分的抗过敏的组合物。 式中L为氢、C1-6烷氧羰基或苯甲氧羰基;A1＝A2-A3＝A4为一具有下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH- (a)-N＝CH-CH＝CH- (b)-CH＝N-CH＝CH- (c)-CH＝CH-N＝CH- (d)或-CH＝CH-CH＝N- (e)在基团(a)-(e)中，其中一个或两个氢原子可以分别地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或羟基取代;R为选自氢和C1-6烷基;R1为选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基、Ar1及被一或两个Ar1基团取代的C1-6烷基;R2为选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、(C1-6烷基)-CO-、(C1-6烷氧)-CO-及Ar2-C1-6烷基。其中Ar1为选自如下的一个基团，包括苯基(可任意地被至多三个取代基取代，每个取代基可独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二(C1-6烷)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基-CO-基)，噻吩基，卤代噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，吡嗪基，C1-6任意取代的噻唑基和咪唑基。其中Ar2为选自可任意地被至多三个取代基取代的苯基，每个取代基可独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二(C1-6烷基)胺基、羧基、C1-6烷氧羰基和(C1-6烷基)-CO-基。在前边所用的定义中，术语“卤素”一般是氟、氯、溴和碘;术语“C1-6烷基”是包括具有1-6个碳原子的直链和叉链饱和烃基，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等等;“C1-10烷基”如上定所义的意指包括C1-6烷基及含有7到10个碳原子的更高同系物;术语“C3-6环烷基”通常指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在本专利技术的组合物中用作活性成分的较好的式(Ⅰ)化合物是那些其中A1＝A2-A3＝A4为式(a)或(b)二价基的和R1是以Ar1取代的C1-6烷基的化合物。在本专利技术的组合物中用作活性成分的特别好的式(Ⅰ)化合物是式中A1＝A2-A3＝A4为式(a)或(b)的二价基，R为氢，R2为氢或C1-6烷基，R1为C1-6烷基的化合物，此烷基被选自以下的一个基团所取代，包括苯基(最多可任意地被两个取代基取代，取代基可独立地选自卤素、羟基和C1-6烷基)，吡啶基，咪唑基，噻吩基，卤代噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，噻唑基及吡嗪基;R1为呋喃甲基或(C1-6烷基)呋喃甲基时是特别好的。本专利技术组合物中用作活性成分最好的式(Ⅰ)化合物是3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺或它的可作药用的酸加成盐。式(Ⅰ)化合物及其制法都是已知的并已有描述，例如在美国专利第4219559和4，556，660号中。除在这些专利中描述的方法外，式(Ⅰ)化合物也可用一些新法制备，所说的新方法构成本专利技术的另一方面。式(Ⅰ)化合物可通过使式(Ⅱ)的哌啶衍生物与式(Ⅲ)的苯并咪唑衍生物反应再经或不经脱羧反应而制成。 假如L不是氢，在(Ⅱ)和(Ⅰ-a)中的L1含义相同，但分别在(Ⅱ)和(Ⅲ)中的Q1和Q2是有选择的，以便在(Ⅱ)和(Ⅲ)反应时，形成-NR2-把哌啶和苯并咪唑两部分联接起来。例如Q1可以是-NHR2基而Q2为-W基，或反过来Q1是-W′基，Q2是-NHR2基。 在(Ⅲ-a)和(Ⅱ-b)中，W和W′代表一适宜的离去基团，例如卤素(如氯、溴或碘)或一磺酰氧基(例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基)，而W也可以是烷氧基或烷硫基。(Ⅱ-a)与(Ⅲ-a)和(Ⅱ-b)与(Ⅲ-b)的反应在惰性溶剂中很容易进行，例如在芳烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、低烷醇(如甲醇、乙醇、正丁醇等)、酮(如丙酮、4-甲基-2-戊酮等)、醚(如1，4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃等)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、硝基苯、二甲亚砜(DMSO)、1-甲基-2-吡咯烷酮中等等。加入适宜的碱以吸收反应中产生的酸，例如，加入碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、氢化钠，或者加入有机碱，例如三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在有些情况中加入碘化物是适宜的，最好是碱金属碘化物。稍高的温度可增加反应速度。或者Q1可为氧代基，Q2为-NHR2基。 (Ⅱ-c)与(Ⅲ-b)的反应即在适宜的惰性有机溶剂中很容易进行，是使反应物的混合物与适宜的还原剂反应。为加快反应速度，可以搅拌和/或加热反应混合物。最好先使式(Ⅱ-c)的哌啶酮与式(Ⅲ-b)的苯并咪唑反应生成烯胺，可任意地将此烯胺分离出来并进一步提纯，最后使其进行还原反应。适宜的溶剂例如有水、C1-6烷醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、环醚(例如1，4-二氧六环等)、卤代烃(例如氯仿等)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等等，或这些溶剂的混合物。适宜的还原剂例如有金属或氢化金属复合物(例如硼氢化钠、氢化锂铝)、或氢，后者最好在有适宜的催化剂存在下使用，象钯-炭、铂-炭等。为了防止反应物和产物中某些官能团的不希望有的进一步氢化，在反应混合物中加入适当的催化毒物将是有利的，例如噻吩等。由(Ⅰ-a)制备式(Ⅰ-b)的哌啶化合物的脱羧反应可在一适宜溶剂中使式(Ⅰ-a)的起始化合物与酸或碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗过敏的组合物，它包括一种或多种药物载体和至少一种作为活性成分的抗过敏的有效量的式（Ｉ）的化合物、或其一种可作药用的酸加成盐或其可能的立体化学异构体，＊＊＊（Ｉ）其中Ｌ为氢、Ｃ↓〔１－６〕烷氧羰基或苯甲氧羰基；Ａ↑〔１〕＝Ａ ↑〔２〕－Ａ↑〔３〕＝Ａ↑〔４〕为一具有下式的二价基－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ↓〔２〕－（ａ）－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ↓〔２〕－（ｂ）－ＣＨ＝Ｎ－ＣＨ＝ＣＨ↓〔２〕－（ｃ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ↓〔２〕－（ｄ）或－ＣＨ＝ＣＨ －ＣＨ＝Ｎ－（ｅ）其中在所说的基（ａ）－（ｅ）中的一或二个氢原子可以各自独立地被卤素、Ｃ↓〔１－６〕烷基、Ｃ↓〔１－６〕烷氧基、三氟甲基或羟基取代；Ｒ为选自氢和Ｃ↓〔１－６〕烷基；Ｒ↑〔１〕为选自氢、Ｃ↓〔１－１０〕烷基、Ｃ↓〔 ３－６〕环烷基、Ａｒ↑〔１〕和用一或二个Ａｒ↑〔１〕基取代的Ｃ↓〔１－６〕烷基；Ｒ↑〔２〕为选自氢、Ｃ↓〔１－６〕烷基、Ｃ↓〔３－６〕环烷基、（Ｃ↓〔１－６〕烷基）－ＣＯ－基、（Ｃ↓〔１－６〕烷氧基）－ＣＯ－基及Ａｒ↑〔２〕－Ｃ↓〔１－６〕烷基；其中Ａｒ↑〔１〕为选自以下基团中的一个基，包括苯基（可随意地被至多三个取代基取代，每个取代基可独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、Ｃ↓〔１－６〕烷基、Ｃ↓〔１－６〕烷氧基、Ｃ↓〔１－６〕烷硫基、巯基、氨基、一和二（Ｃ↓〔１ －６〕烷基）胺基、羧基、Ｃ↓〔１－６〕烷氧羰基和Ｃ↓〔１－６〕烷基－ＣＯ－基），噻吩基，卤代噻吩基，呋喃基，Ｃ↓〔１－６〕烷基取代的呋喃基，吡啶基，吡嗪基，Ｃ↓〔１－６〕任意取代的噻唑基和咪唑基；其中Ａｒ↑〔２〕为选自可任意地被最多三个取代基取代的苯基中的一个，每个取代基或独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、Ｃ↓〔１－６〕烷基、Ｃ↓〔１－６〕烷氧基、Ｃ↓〔１－６〕烷硫基、巯基、氨基、一和二（Ｃ↓〔１－６〕烷基）胺基、羧基、Ｃ↓〔１－６〕烷氧羰基及（Ｃ↓〔１－６〕烷基）－ＣＯ－基。...

【技术特征摘要】
US 1986-2-3 825,491中所用的剂量单位形式参考了适于作单一剂量的物质上的个别单位，每一单位含有预定量的活性成分，该量适于和所要求的药物载体一起产生所期望的治疗效果。这种剂量单位形式的例子有片剂(包括作记号片剂或涂层片剂)、胶囊、丸剂、粉包、水剂、注射液或悬浮液、一茶匙量、一汤匙量等及它们的加倍量。本发明的另一个方面是提供了一种治疗患有所说的过敏性疾病的温血动物过敏病的方法，这种方法包括施药给所说的温血动物以有效抗过敏量的一种式(Ⅰ)化合物，其可药用的酸加成盐或其可能的立体化学异构体。所说的活性成分的有效量最好是按上述的组合物给药。有关技术领域中的技术人员能够很容易地从这里所列出的试验结果确定有效的抗过敏量。通常要仔细考虑的有效量可由0.001毫克/公斤体重到100毫克/公斤体重，最好的是由0.01毫克/公斤体重到1毫克/公斤体重。实例A.)中间体的制备实例1将47.5份N2-(2-呋喃甲基)-2，3-吡啶二胺、36.5份(α-亚胺基-α-甲氧甲基)氨基甲酸甲酯、34.5份乙酸和450份甲苯的混合物在65-68℃搅拌并加热16小时。将反应混合物蒸发，将140份氢氧化钾、50份水及400份异丙醇加至残余物中并于回流下继续搅拌16小时。反应混合物浓缩至原体积的1/4。加入500份水并恒沸蒸出异丙醇。室温下搅拌1小时后，滤出产物相继以20份水洗二次和12份异丙醇洗三次，以1，2-二氯乙烷重结晶。滤出产物，于50℃真空干燥，得27.3份(收率51.0%)3-(2-呋喃甲基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺;熔点193.3℃。B.)最终化合物的制备实例2将22.2份4-羰基-1-哌啶羧酸乙酯、21.4份3-(2-呋喃甲基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺、360份甲苯及0.1份对-甲苯磺酸的混合物用分水器在迴流温度下搅拌4天。冷却至50℃后，加入64份乙醇并将3.8份四氢硼酸钠分批加至反应混合物中。加完后于50℃下继续搅拌2小时。冷却后，将混合物以3.5份乙酸分解。搅拌下于混合物中加入水并分出水层，水层以甲苯提取，将合併的甲苯层干燥，过滤并蒸发，得油状残留物，4-〔〔3-(2-呋喃甲基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物56)。实例3将4-〔〔3-(2-呋喃甲基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯、50份氢氧化钾、400份异丙醇和20滴水的混合物搅拌并迴流约5小时，将反应混合物蒸发并于残留物中加入水。产物以4-甲基-2-戊酮提取2次，将合併的提取液干燥、过滤并蒸发。将固体残留物于乙醚中搅拌，滤出产品并干燥，得34份(收率85%)3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺;熔点159.0℃(化合物140)。实例4将9.8份4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯和15份2-氯-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑的混合物加热至120℃。混合物于120℃搅拌43小时。冷却后，加入100份氯仿并彻底搅拌。混合物以水洗，分出水层，将有机混合物过滤并蒸发。将收集的固体物溶于100份水，随后再加入100份20%氢氧化钠溶液。滤出沉淀并于50℃真空干燥，得12.1份(收率40.5%)4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯;熔点181℃(化合物21)。实例5将3.2份4-〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯和300份48%的氢溴酸熔液的混合物迴流搅拌1小时，蒸发反应混合物，残留物以异丙醇结晶，滤出产物并干燥，得3.3份(收率82%)1-〔(4-氟苯基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐;熔点290.2℃(化合物112)。表Ⅰ至Ⅳ列出的所有其它化合物可由类似的制备方法得到。B.)药理实例根据本发明在配方中可用作活性成分的式(Ⅰ)化合物的有效的抗组胺性能可用以下试验方法证明。实例6保护鼠类免受化合物48/80诱发的致命性的侵害化合物48/80是一种4-甲氧基-N-甲基苯乙胺与甲醛缩合得到的低聚物混合物，已被认为是一种有效的组胺释放剂〔Int.Ar-ch.Allergg，13，336(1958)〕。免受化合物48/80引起的致命循环性虚脱的侵害似乎成为一种定量地评价试验化合物的抗组胺活性的简单方法。将重240-260克近亲的Wistar血统的雄性鼠做实验。将鼠饿一夜后转移到有一定条件的实验室内(温度＝21±1℃，相对湿度＝65±5%)，并经皮下或口服给予鼠试验化合物或溶剂(Nacl溶液，0.9%)，一小时后以0.5毫克/公斤(0.2毫升/100克体重)的剂量静脉注射新熔于水的化合物48/80。在对照试验中，250只溶剂处理的动物是用标准剂量的化合物48/80注射的，不超过2.8%的动物在4小时后还活着。4小时后还活着就被看作是给药的保护作用的安全标准。式(Ⅰ)化合物的ED50值列于表1。所说的ED50值是试验化合物保护50%的动物免于化合物48/80致引起死亡的每公斤体重的毫克数。表Ⅰ C.)组合物实例以下配方例示了适于按照本发明对动物和人类患者系统给药的剂量单位形式的典型药物配方。这些实例是为了说明而并非限制本发明的范围。实例7口服滴剂将500克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺于60-80℃溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中，冷至30-40℃后，加入35升聚乙二醇并将混合物很好地搅拌，然后加入1750克糖精钠盐在2.5升纯化水中的溶液，于搅拌下加入2.5升可可粉调味料及足够量的聚乙二醇至体积为50升，得到一每毫升含10毫克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺的口服滴剂溶液。所得到的溶液装入适当的容器中。实例8口服溶液将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾纯化水中。取3升此溶液先溶入10克酒石酸，然后溶入20克3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。将后-溶液与前-溶液的剩余部分合併，并加入12升甘油和3升70%的山梨醇溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水并加入2毫升复盆子精油和2毫升鹅莓精油。将后一溶液与前一溶液合併，加足够量的水至体积为20升，得一每茶匙量(5毫升)内含20毫克3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。所得溶液装入适当的容器中。实例9胶囊将20克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺、6克十二烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁混在一起激烈搅拌。得到的混合物装入1000个适宜硬度的胶囊中，每个内含20毫克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。实例10包衣片片心的制备将100克3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺、570克乳糖及200克淀粉的混合物很好地混合，然后以约200毫升水中有5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯基吡咯烷酮的溶液润湿。将湿粉混合物过筛、干燥、再过筛，然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。全部彻底混合后压成片剂，得10，000片，每片含10毫克3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。包衣75毫升变性酒精中有10克甲基纤维素的溶液内加入150毫升二氯甲烷中有5克乙基纤维素的溶液，然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升甘油。将10克聚乙二醇熔融并溶于75毫升二氯甲烷内。将后一溶液加至前一溶液中并加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯基吡咯烷酮及30毫升浓的颜色悬浮液(Opaspray K-1-2109 )并使之全部均匀化。片心以这样得到的混合物在包衣设备上包衣。实例11注射溶液将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升注射用的沸水中。冷至约50℃后，于搅拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇及4克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。将溶液冷至室温并用注射用水补充至1升体积，得到一每毫升含4毫克3-(2-呋喃甲基)-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。溶液由过滤消毒(U.S.P.XVⅡ P.811)并装...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰斯爱德华詹森斯，约瑟夫弗朗西斯亨斯，约瑟夫利奥吉斯兰纳斯托雷曼斯，约瑟夫简彼得海坎茨，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]