一种生产二苯乙烯衍生物的方法技术

一种可以用于抑制血液凝集作用的新的二苯甲烷衍生物，其中包括二苯乙烯衍生物和二苯甲酮肟醚衍生物；其结构式如附图．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及二苯甲烷衍生物、其制备方法和药物用途，具体说，是关于二苯乙烯衍生物和二苯甲酮肟醚衍生物。目前，人类的最严重疾病包括急性血管疾病，例如心肌梗塞、大脑出血、脑血栓形成、脑梗塞形成、肺栓子、深处静脉血栓形成和末梢动脉血栓形成等。最近，抗血小板剂吸引了公众注意，而且在临床上已用于治疗这些疾病。然而它们的用途仅仅在最近才被认识，因此人们希望将来研制出更好的药剂。本专利技术提供了一种式(ⅩⅩ)的二苯甲烷衍生物及其药理上可接受的盐 其中，R1和R2各为氢、羟基或低级烷氧基，U是＝CXY或＝N-O-W;X是氢、氰基或-COR6(R6是羟基或氨基);Y是-R10-COOR3(R3是氢或低级烷氧基;R10是有1-3个碳原子的直链或支链亚烷基)、-CO-NR4R5(R4和R5各为氢、低级烷基或低级芳烷基)、-CH2-NHSO2-C6H5或-C(R8)＝NR7(R7是低级烷氧基或芳基，R8是-VR9，V是氧、硫或氮，R9是烷基或芳基);W是-CH2-CO-CH2-COOR13(R13是氢或低级烷基)、-CH2-C(＝NOR14)-CH2-COOR15(R15是氢或低级烷基，R14是低级烷基)、-CH(CN)-(CH2)q-COOR16(R16是氢或低级烷基，q是1-3的整数)或-(CH2)p-Z(Z是-SH、-SCN或由五元或六元环衍生出来的一价基团，所说的环可以被具有一个或多个硫原子的环所取代，p为1或2)。在式(ⅩⅩ)中，R10可以定义为-(CH2)n-，其中n为1、2或3。按上面定义的二苯甲烷衍生物包括两类物质。一类是其中U为＝CXY的二苯甲烷衍生物(ⅩⅩ)，也叫作二苯乙烯衍生物;另一类是其中U是＝N-O-W的二苯甲烷衍生物(ⅩⅩ)，也叫作二苯甲酮肟醚衍生物。以下参照这两类化合物详细说明本专利技术。此处，本专利技术还提供了一些制备上面定义的二苯甲烷衍生物的方法。每种方法下面将作详细说明。此外，本专利技术还提供了一种药物组合物，其中含有如上定义的药理上有效量的二苯甲烷衍生物或其药理上可接受的盐以及药理上可接受的载体。在这方面，本专利技术提供了一种投以如上定义的二苯甲烷衍生物或其药理上可接受的盐这类药以治疗由血流障碍得所引起的疾病的方法。按照上面说明的两类物质来更详细说明本专利技术化合物。本专利技术的目的化合物是通式(Ⅰ)的取代的二苯乙烯衍生物或其药物适用的盐 其中，R1和R2可以互相相同或不同，各代表氢原子或低级烷氧基;X代表氢原子或氰基;Y代表-(CH2)n-COOR3基团(式中R3代表氢原子或低级烷氧基，n为1-3的整数)、 团(其中R4和R5可以互相相同或不同，各代表氢原子、低级烷基或芳烷基)或 基团(其中R6代表氢原子或低级烷基)，Y还可以是-C(R8)＝NR7。在上面的定义中，就R3、R4和R5所提到的低级烷基包括有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基和正己基。就R1和R2所提到的烷氧基包括由按上面引证的烷基派生出的任何低级烷氧基。在这些基团中，甲基和乙基是最合乎需要的低级烷基，而甲氧基是最合乎需要的低级烷氧基。就R4和R5所提到的芳烷基包括苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-甲氧苄基和苯乙基，以及例如2-吡啶甲基、3-吡啶甲基和4-吡啶甲基等杂芳基。其中R3是氢原子的目的化合物之药物适用盐包括例如Na、K、Ca和Mg盐等金属盐。制备方法可以有各种制备本专利技术化合物(Ⅰ)的方法，其典型实例如下。(1)其中Y是 (式中R4和R5可以彼此相同或不同，而且各代表氢原子、低级烷基或芳烷基)基团的目的化合物(Ⅰ)。通式(Ⅱ)的羧酸(其中R1、R2和Ⅹ的定义如上)或其反应性的酸衍生物与胺(Ⅲ)(其中R4和R5定义同上) 反应转化为酰胺，得到本专利技术目的化合物之一的(Ⅰ′)(其中R1、R2、X、R4和R5定义如上) 化合物(Ⅱ)的反应性酸衍生物，例如包括化合物(Ⅱ)的囟化物、酸酐或酸酐的混合物。必要时，此反应可以在例如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、三烷基磷酸酯、聚磷酸酯或甲苯磺酰氯等一种或多种脱水剂存在下进行。使用囟化物作为反应性衍生物时，为化合反应期间形成的囟化氢可以加入一种或多种碱，以此来加速反应。所说的碱例如是如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠等无机盐，以及吡啶和三乙胺等叔胺。此反应通常可以在溶剂中进行。那些对所说反应不表现出不利影响的任何溶剂都可以使用。这种溶剂的实例有二甲基亚砜、四氢呋喃、二噁烷、乙醇及其混合物。如果没有具体限制，此反应通常在-50-200℃之间温度下进行。反应完全后，可以按传统方法分离这种目的化合物。(2)其中Y是-CH-2NHSO2 基团的目的化合物(Ⅰ)使胺(Ⅳ)(其中R1、R2和X定义如上)与磺酰囟(Ⅴ)(其中的Hal为囟原子)按传统方法反应使可容易地得到磺酰胺型的目的化合物 此反应通常可以在溶剂中进行。只要对此反应不表现不利影响的任何溶剂都可以使用，这种溶剂例如是氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、吡啶、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、苯、甲苯及其混合物。此反应进行的温度没有特别限制。通常优选-50-150℃间某温度。反应完全后，可以按传统方式分离目的化合物。(3)其中Y是式-(CH2)n-COOR3(其中n和R3定义同上)的目的化合物(Ⅰ)使酮(Ⅵ)(其中R1和R2定义同上)与卤化物(Ⅶ)(其中Hal代表囟原子，n和R3的定义同上)，例如在锌存在下于四氢呋喃中按传统方式反应(Reformatsky′s反应)而可得到羟基化合物(Ⅷ) 适于上述反应的溶剂实例是四氢呋喃、苯和乙醚。此外，也可以使用如包含硼酸三甲酯或硼酸三乙酯与四氢呋喃的溶剂混合物。此反应通常可以在大约-70-150℃某温度下进行。可以按照传统方法使如此得到的羟基化合物(Ⅷ)脱水生成本专利技术目的化合物之一的化合物(Ⅰ″′) 适于此反应的溶剂实例是苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚和二噁烷，其催化剂实例是对甲苯磺酸、亚硫酰氯、五氧化二磷、碘和盐酸。此反应可以在大约-70－150℃温度下进行。定义的此专利技术化合物包括这样一些化合物(Ⅰ)，其中Y是－C(R8)＝NR7，即－C(VR9)＝NR7，R9是烷基、取代的烷基、链烯基或芳基，这种化合物属于所说的第一类物质的范围。按下述方法制备此化合物。(7)在苯、甲苯和氯仿等溶剂中，利用磷酰氯、五氯化磷和亚硫酰氯等囟代剂，使其中Y为－CONHR7的化合物(Ⅰ)和式HVR9化合物反应，生成其中Y为－C(VR9)＝NR7的化合物(Ⅰ)。在有机碱(如二甲基苯胺、三乙胺和吡啶)或无机碱(如磷酸钾和碳酸钠)存在下，可以进行此反应。(8)在苯和甲苯之类溶剂中，使在(7)中使用的相同起始化合物与例如五硫化二磷等硫化剂反应得到其中Y为－C(＝S)－NH－R7的化合物(Ⅰ)的相应硫代酰胺。然后使此硫代酰胺与式R9－hal囟化物反应，以制成其中Y为－C(SR9)＝NR7的化合物(Ⅰ)。制备(7)中所述的那些溶剂和碱同样可以使用。(9)其中Y是－(VR9)＝NR7(R9是烷基或取代的烷基，而且R7是低级烷氧基)的化合物(Ⅰ)制备如下。使本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二苯甲烷衍生物（ＸＸ）及其药理上可接受的盐：＊＊＊（ＸＸ）式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各为氢、羟基或低级烷氧基，Ｕ是＝ＣＸＹ或＝Ｎ－Ｏ－Ｗ，Ｘ是氢、氰基或－ＣＯＲ↑［６］（Ｒ↑［６］是羟基或氨基），Ｙ是－Ｒ↑［１０］－ＣＯＯ Ｒ↑［３］（Ｒ↑［３］是氢或低级烷氧基，Ｒ↑［１０］是有１－３个碳原子的直链或支链亚烷基）、－ＣＯ－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］（Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各是氢、低级烷基或低级芳烷基）、－ＣＨ↓［２］－ＮＨＳＯ↓［２］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］或－Ｃ（Ｒ↑［８］）＝ＮＲ↑［７］（Ｒ↑［７］是低级烷氧基或芳基，Ｒ↑［８］是－ＶＲ↑［９］，Ｖ是氧，硫或氮，Ｒ↑［９］是烷基或芳基），Ｗ是－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＲ↑［１３］（Ｒ↑［１３］是氢或低级烷基）、－ＣＨ↓［２］－Ｃ （＝ＮＯＲ↑［１４］）－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＲ↑［１５］（Ｒ↑［１５］是氢或低级烷基，Ｒ↑［１４］是低级烷基）、－ＣＨ（ＣＮ）－（ＣＨ↓［２］）ｑ－ＣＯＯＲ↑［１６］（Ｒ↑［１６］是氢或低级烷基，ｑ是１－３的整数）或－（ＣＨ↓［２］）ｐ－Ｚ（Ｚ是－ＳＨ、－ＳＣＮ或由五元或六元环衍生出来的一价基团，所说的环可以被具有一个或多个环硫原子的环所取代，ｐ为１或２）。...

【技术特征摘要】
JP 1986-3-17 57061/86;JP 1986-3-26 65963/861.一种二苯甲烷衍生物(XX)及其药理上可接受的盐 式中，R1和R2各为氢、羟基或低级烷氧基，U是=CXY或=N-O-W，X是氢、氰基或-COR6(R6是羟基或氨基)，Y是-R10-COOR3(R3是氢或低级烷氧基，R10是有1-3个碳原子的直链或支链亚烷基)、-CO-NR4R5(R4和R5各是氢、低级烷基或低级芳烷基)、-CH-2NHSO-2C6H5或-C(R8)=NR7(R7是低级烷氧基或芳基，R8是-VR9，V是氧、硫或氮，R9是烷基或芳基)，W是-CH-2CO-CH-2COOR13(R13是氢或低级烷基)、-CH-2C(=NOR14)-CH-2COOR15(R15是氢或低级烷基，R14是低级烷基)、-CH(CN)-(CH2)q-COOR16(R16是氢或低级烷基，q是1-3的整数)或-(CH2)p-Z(Z是-SH、-SCN或由五元或六元环衍生出来的一价基团，所说的环可以被具有一个或多个环硫原子的环所取代，p为1或2)。2.权利要求1中所述的二苯甲烷衍生物，是二苯乙烯衍生物(Ⅰ)。3.按照权利要求2所述的取代的二苯乙烯衍生物，其中R1和R2均是低级烷氧基，及其药物适用盐。4.按照权利要求2所述的取代的二苯乙烯衍生物，其中X是氰基，及其药物适用盐。5.按照权利要求2所述的取代的二苯乙烯衍生物，其中R1和R2均是低级烷氧基而且X是氰基，及其药物适用盐。6.按照权利要求2所述的取代的二苯乙烯衍生物，其中R1和R2均是甲氧基而且X是氰基，及其药物适用盐。7.按照权利要求2所述的取代的二苯乙烯衍生物，其中Y是-(CH2)n-COOR3基团(式中n和R3定义如上)，及其药物适用盐。8.按照权利要求2所述的取代的二苯乙烯衍生物，其中Y是 (式中R4和R5定义如上)，及其药物适用盐。9.按照权利要求2所述的取代的二苯乙烯衍生物，其中Y是-CH2-NH- 基团，及其药物适用盐。10.按照权利要求2所述的取代的二苯乙烯衍生物，其中R1和R2均是低级烷氧基，X是氰基而且Y是-(CH2)n-COOR3基团(式中n和R3定义如上)，及其药物适用盐。11.按照权利要求2所述的取代的二苯乙烯衍生物，其中R1和R2均是甲氧基，及其药物适用盐。12.按照权利要求2所述的取代的二苯乙烯衍生物，其中所说的化合物是N-苄基-3，3-双(4-甲氧苯基)丙烯酰胺，及其药物适用的盐。13.按照权利要求2所述的取代的二苯乙烯衍生...

【专利技术属性】
技术研发人员：山岸洋二，赤坂光三，铃木赳，宫本光明，中本浩司，冈野和夫，阿部信也，生田博宪，林宪司，吉村宽幸，藤森彻，原田耕吉，山津功，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]