苯基哌嗪抗心律不齐剂及其制备方法技术

通式为（Ｉ）的化合物和它们药物上可接受的盐是用于治疗心病患者的抗心律不齐剂，其中Ｒ是Ｒ＋［３］ＳＯ－［２］ＮＨ－，Ｒ＋［３］ＣＯＮＨ－，Ｒ＋［１］Ｒ＋［２］ＮＳＯ－［２］－或Ｒ＋［１］Ｒ＋［２］ＮＣＯ－；Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］每个分别是Ｈ，或Ｃ－［１］－Ｃ－［４］烷基；Ｒ＋［３］是Ｃ－［１］－Ｃ－［４］烷基，Ｃ－［３］－Ｃ－［７］环烷基或ＮＲ＋［１］Ｒ＋［２］；和Ｈｅｔ是可被一个或多个选自Ｃ－［１］－Ｃ－［４］烷基和ＮＨ－［２］或由一个或多个Ｃ－［１］－Ｃ－［４］任意取代的咪唑基的取代物任意取代的２，３或４－吡啶基．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是涉及某些苯基哌嗪衍生物，该类衍生物是用于治疗心病患者的抗心律不齐。本专利技术的化合物延长了心肌和传导组织的动作电位时间，因而增加对早熟刺激的不应性。根据Vaughan Williams分类(抗心律不齐作用E.M.Vaughan Williams，Academic Press，1980)，抗心律不齐剂有三类。他们在体外和体内有效地作用于前房，心室和传导组织，因此可用于预防和治疗各种心室和上心室心律不齐，也包括前房和心室纤维性颤动。由于他们不会改变博动的速度，他们比目前的药物(大多数为第一类)具有较少的急遽或加重心律不齐作用，在神经上亦产生较少的副作用。这类中的有些化合物亦有增加(心神经纤维)收缩能力，因此对于修复心泵功能的患者特别有利。为此本专利技术提供具有通式(Ⅰ)的苯基哌嗪衍生物类 和它们药物上可接受的盐，式中，R是R3SO2NH-，R3CONH-，R1R2NSO2-或R1R2NCO-;R1和R2各自分别为H或C1-C4烷基;R3是C1-C4烷基，C3-C7环烷基或NR1R2;和Het是可由一个或多个分别选自C1-C4烷基和NH2或彼一个或多个C1-C4烷基任意取代的咪唑基的取代物任意取代的2，3或4-吡啶基。通式Ⅰ化合物药物上可接受的盐包括那些由能生成无毒盐类的酸所成的酸式加成盐，这些无毒盐类如氢氯化物，氢溴化物，氢碘化物，硫酸盐硫酸氢盐，磷酸盐或磷酸氢盐，醋酸盐，马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，洒石酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖盐，苯甲酸盐，甲基磺酸盐，苯磺酸盐和邻-甲苯磺酸盐。某些化合物，如那些R是R3SO2NH-的，可以是金属盐，特别是碱土金属和碱金属盐。例如包括钠盐和甲盐。本专利技术亦包括通式(Ⅰ)的新化合物，其中Het是2，3或4吡啶基，或它的一个彼NO2取代的正-氧化物和其中Het是由-CONHNH2或-NHCO2(C1-C4烷基)取代的2，3或4-吡啶基。这些化合物是制备通式(Ⅰ)化合物的有用合成中间体，其中Het是氨基取代的吡啶基。本专利技术优选的化合物是通式(Ⅰ)的化合物其中R是R3SO2NH-，尤其其中R3是C1-C4烷基;CH3SO2NH-更好。Het最好是由CH3或NH2任意取代的2-或4-吡啶基。Het尤其最好是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基。因此本专利技术的优选化合物是那些其中R是CH3SO2NH-和Het是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基的化合物。通式(Ⅰ)的化合物可根据本专利技术如下各种不同的方法来制备1.在一方法中，其中R是R3SO2NH-或R3CONH-的通式化合物(Ⅰ)是由具有通式(Ⅱ)的化合物如下反应制得，其中Het定义如前所述， a)和通式为R4SO2Cl的磺酰氯或通式为(R4SO2)2O的磺酰酐(其中R4是C1-C4烷基或C3-C7环烷基)反应生成通式为(Ⅰ)的化合物，其中R是R3SO2NH-而R3和上述的R4定义相同。反应一般是将反应物和溶剂一起在室温下搅拌数小时便可。当用磺酰氯时反应一般在吡啶中进行，若用磺酰酐时二氯甲烷作溶剂会更为合适。b)和通式为R1R2NSO2Cl(其中R1和R2中的一个或两者都是C1-C4烷基的氨磺酰氯)反应生成通式(Ⅰ)的化合物其中R是R3SO2NH-和R3是NR1R2。c)和H2NSO2NH2反应，例在二恶烷中回流生成为通式Ⅰ的化合物，其中R是R3SO4NH-和R3是NH2。d)和通式为R4COCl的酰基囟或通式为(R4CO)2O的酐(其中R4如上述在a)中所定义)反应生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-，R3如R4所定义。e)和一种C1-C4烷基异氰酸酯反应例如将反应物和N，N-二甲基甲酰胺在一起于室温下搅拌数小时得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-和R3是NH(C1-C4烷基)。f)和式(C1-C4烷基)NCOCl的化合物反应生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R1R2NCONH-和R1和R2各为C1-C4烷基，或g)在酸性水溶液条件下和碱金属氰酸盐反应生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是H2NCONH-。通式Ⅱ的起始物质是通过开始用4-囟硝基苯(Ⅲ)和相应的4-杂环-哌嗪(Ⅳ)通过如下所采的反应步骤来制备，其中X是囟素，最好是氟或氯 此偶合反应一般是将反应物在一种惰性有机溶剂中加热进行，例如在有碳酸氢钠的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中回流3或4小时。将产物(Ⅴ)还原，例如用披钯木炭来催化加氢制得4-氨基苯基哌嗪(Ⅱ)。另一制备通式(Ⅱ)的起始物质(其中Het是咪唑基或取代的咪唑基)的方法是由一种4-取代苯基-哌嗪(Ⅵ)通过如下所示的反应步骤制得，其中R8是H或C1-C4烷基R9是C1-C4烷基，每个R10分别为H或C1-C4烷基，R11是C1-C4烷或两个R11连接成的C1-C4并烷基和Q是囟素特别是碘。 在此步骤的第一步中，苯基哌嗪与C1-C4烷基异硫代氰酸盐在一种反应惰性有机溶剂如二氯甲烷中于室温下反应生成硫脲(Ⅶ)，其中R8是C1-C4烷基。另外由苯基哌嗪(Ⅵ)和硫氰酸盐加热，如硫氰酸铵在酸性的条件下生成硫脲(Ⅶ)，其中R8是H。然后进行烷基化，例如用一种囟代烷或二烷基硫酸盐反应生成异硫代尿鎓盐(Ⅷ)。然后它可和一种氨基乙缩醛反应生成一种胍并经酸的水溶液处理生成产品(Ⅸ)，或可另和炔丙胺反应直接生成甲基取代产物(Ⅹ)。在两种情况下产品都被还原，如在用披钯木炭为催化剂来催化加氢生成通式(Ⅱ)的4-氨基起始物质，其中Het是一个咪唑基或如(Ⅸ)或(Ⅹ)所示的取代咪唑基团。2.在进一步的方法中，通式(Ⅰ)的化合物可按照下面反应步骤由4-杂环基-哌嗪(Ⅳ)和4-取代囟苯(Ⅺ)反应制得 其中R，X和Het如前定义。该步骤特别适用于制备其中R是R1R2NSO2-或R1R2NCO-的化合物。该反应一般是在一种有机溶剂中加热等摩尔量的反应物来进行。例如，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮在酸结合剂如碳酸钾的存在下进行该反应，温度可以从100℃至溶剂的回流温度。在此条件下反应基本上在24小时内完成，并用常规的方法分离和提纯产品。3.另一种制备其中Het为吡啶基或烷基取代的吡啶基通式(Ⅰ)的方法中，根据下面反应步骤由4-苯基-哌嗪(Ⅻ)和囟代-吡啶(ⅩⅢ)反应制得 式中R定义如前，X是囟数，最好是氯或溴和R是H或C1-C4烷基。此反应一般在碱的存在下，在一种反应惰性有机溶剂中加热等摩尔量的反应物来完成。4.当Het是氨基一取代吡啶基时，所需的通式(Ⅰ)的化合物最好由还原通式(ⅩⅣ)的化合物来制备。 式中R如前所定义，n是0或1。假如存在N-氧化物的话，可用常规的方法来还原硝基。例如可用披钯木炭催化加氢。通式(ⅩⅣ)的硝基中间体可以采用上述的方法从适当的硝基-吡啶或硝基-吡啶-N-氧化物起始制备。例如在上面所述的方法3可用于4-苯基-哌嗪(Ⅻ)和氯-硝基-吡啶-N-氧化物反应制备通式(ⅩⅣ)的化合物，其中n是1。5.进一步的方法，是从一种通式(ⅩⅤ)的化合物制备，其中R是R1R2NCO的通式(Ⅰ)化合物 是在任意地过氧化氢的存在下通过弱酸水解，或碱水解得到相应的化合物，其中R是H2NCO-。或改用较强的酸或碱水解生成4-羧酸，接着转变成酸氯化物或咪唑化合物(i本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有通式（Ｉ）的化合物＊＊＊（Ｉ）或其药物上可接受的盐的方法，其中Ｒ是Ｒ↑［３］ＳＯ↓［２］ＮＨ－，Ｒ↑［３］ＣＯＮＨ，Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］ＮＳＯ↓［２］－或Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］ＮＣＯ－；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自分别为 Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基或ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］；Ｈｅｔ是由一个或多个分别选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和ＮＨ↓［２］或彼一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷 基任意取代的咪唑基的取代物任意取代的２，３或４－吡啶基。本专利技术特征在于：ｉ）将通式（Ⅱ）的化合物＊＊＊（Ⅱ）ａ）和通式为Ｒ↑［４］ＳＯ↓［２］Ｃｌ的磺酰氯或通式（Ｒ↑［４］ＳＯ↓［２］）↓［２］Ｏ的磺酰酐（其中Ｒ是Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）反应，生成通式为（Ｉ）的化合物，其中Ｒ是Ｒ↑［３］ＳＯ↓［２］ＮＨ－，Ｒ和上述的Ｒ↑［４］定义相同。ｂ）和通式为Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］ＮＳＯ↓［２］Ｃｌ（其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中的一个或 两者都是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）的氨磺酰氯反应，生成通式为（Ｉ）的化合物，其中Ｒ↑［３］是ＲＳＯ↓［２］ＮＨ－和Ｒ↑［３］是ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］。ｃ）和Ｈ↓［２］ＮＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］反应生了通式为（Ｉ）的化合物，其中Ｒ是Ｒ↑ ［３］ＳＯ↓［２］ＮＨ－和Ｒ↑［３］是ＮＨ↓［２］。ｄ）和通式为Ｒ↑［４］ＣＯＣｌ的酰基囟或通式为（Ｒ↑［４］ＣＯ）↓［２］Ｏ的酐（其中Ｒ↑［４］如上述在ａ）中所定义）所应，其成通式（Ｉ）的化合物，其中Ｒ是Ｒ↑［３］ＣＯＮＨ－和Ｒ↑［３ ］如Ｒ↑［４］所定义。ｅ）和一种Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基异氰酸酯反应，生成通式（Ｉ）的化合物，其中Ｒ是Ｒ↑［３］ＣＯＮＨ－和Ｒ↑［３］是ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）。ｆ）和通式（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基）ＮＣＯＣｌ的化合 物反应，生成通式（Ｉ）的化合物，其中Ｒ是Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］ＮＣＯＮＨ－，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］每个是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或ｇ）在酸性水溶液条件下和碱金属氰酸反应，生成通式（Ｉ）的化合物，其中Ｒ是Ｈ↓［２］ＮＣＯＮＨ－；或ｉ ｉ）根据下面反应步骤，４－杂环基－哌嗪和４－取代－囟苯反应＊＊＊（Ⅺ）＋＊＊＊（Ⅳ）其中Ｒ和Ｈｅｔ如上述所定义，Ｘ是囟，或ｉｉ...

【技术特征摘要】
GB 1986-4-19 86096301.制备具有通式(Ⅰ)的化合物 或其药物上可接受的盐的方法，其中R是R3SO2NH-，R3CONH，R1R2NSO2-或R1R2NCO-；R1和R2各自分别为H或C1-C4烷基；R3是C1-C4烷基，C3-C7环烷基或NR1R2；Het是由一个或多个分别选自C1-C4烷基和NH2或彼一个或多个C1-C4烷基任意取代的咪唑基的取代物任意取代的2，3或4-吡啶基。本发明特征在于ⅰ)将通式(Ⅱ)的化合物 a)和通式为R4SO2Cl的磺酰氯或通式(R4SO2)2O的磺酰酐(其中R是C1-C4烷基或C3-C7环烷基)反应，生成通式为(Ⅰ)的化合物，其中R是R3SO2NH-，R和上述的R4定义相同。b)和通式为R1R2NSO2Cl(其中R1和R2中的一个或两者都是C1-C4烷基)的氨磺酰氯反应，生成通式为(Ⅰ)的化合物，其中R3是RSO2NH-和R3是NR1R2。c)和H2NSO2NH2反应生了通式为(Ⅰ)的化合物，其中R是R3SO2NH-和R3是NH2。d)和通式为R4COCl的酰基囟或通式为(R4CO)2O的酐(其中R4如上述在a)中所定义)所应，其成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-和R3如R4所定义。e)和一种C1-C4的烷基异氰酸酯反应，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-和R3是NH(C1-C4烷基)。f)和通式(C1-C2烷基)NCOCl的化合物反应，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R1R2NCONH-，R1和R2每个是C1-C4烷基，或g)在酸性水溶液条件下和碱金属氰酸盐反应，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是H2NCONH-；或ⅱ)根据下面反应步骤，4-杂环基-哌嗪和4...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得爱德华克罗斯，罗杰彼得迪金森，
申请(专利权)人：菲泽有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]