咪唑并吡啶衍生物、含咪唑并吡啶衍生物的药物组成物及它们的制备方法技术

本发明专利技术涉及下式（Ｉ）所示的具有对Ｈ＋［＋］，Ｋ＋［＋］一腺苷三磷酸酶的抑制活性的，用作胃疾病的预防治疗剂有效的咪唑并吡啶衍生物、它的在制药学了所容许的盐类、含有上述化合物的医药组成物及它们的制备方法：＆式中，Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］、Ｒ＋［３］所代表的意义参见本发明专利技术的说明书中所述。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及下记式(Ⅰ)所示的具有对H+，K+一腺苷三磷酸酶的抑制活性的，用作胃疾病的预防治疗剂有效的咪唑并吡啶衍生物、它的在制药学上所容许的盐类、含有上述化合物的医药组成物及它们的制备方法 苯基上也可以有取代基、8-芳烷基(或芳基)羟咪唑并[1，2-a]吡啶类已在欧洲专利申请EP33094和EP68378中公开并记载有作为抗分泌剂及细胞保护剂用是有效的。本专利技术的化合物(Ⅰ)是其取代基与这些公知的化合物不同的新型化合物。本专利技术者们创造并制备了多种新型化合物，并就具有以对H+，K1-腺苷三磷酸酶的抑制活性为基础的有抑制胃酸分泌作用、抗溃疡作用的物质进行了筛选的结果，了解到由上述式(1)中所示的化合物及其盐具有优良的抑制H+、K+-腺苷三磷酸酶的活性，从而完成了本专利技术。以下进一步详细说明本专利技术的化合物。本说明书中，除了预先有说明外，术语“低级”均表示碳数1至6的直链或带支链的碳链。因此，低级烷基指碳数1至6的直链或带支链的烷基，作为具体的基则可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。另外，作为低级烷氧基和低级烷氧基亚氨基的低级烷氧基可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等碳数为1至6个的直链或带支链的烷氧基。低级炔基为碳素2至6个的直链或带支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基，3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。R1所表示的烷基以碳数1至10个直链的或带支链的烷基为好，具体的说，除上述的低级烷基的具体例外还有庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、3-乙基戊基、2-丙基丁基、辛基、6-甲基庚基、壬基、7-甲基辛基、癸基、8-甲基壬基等。还有，作为碳数为4至6个的链烯基较好的例子有1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基等。还有，作为环烷基，较好的为3至6个碳数的环烷基，具体的有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。作为酰氧基或低级烷酰基的酰基，较好的有低级烷酰基、芳烷基酰基、芳基碳酰基，而最适宜的可举碳数为2至6个的直链或带支链的烷酰基和苯酰基。所说烷酰基的具体例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基等。作为以低级烷氧基、或者环烷基为取代基进行取代的烷基可例举前述烷基的任一个氢原子被前述低级烷氧基或环烷基所取代后的基，代表性的例子如下所示。即可分别举出为低级烷氧基取代的烷基，具体地有甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基-乙氧基戊基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丙氧基戊基、异丙氧基甲基、异丙氧基乙基、异丙氧基丙基、异丙氧基丁基、异丙氧基戊基、异丙氧基己基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、异丁氧基甲基、异丁氧基乙基、异丁氧基丙基、异丁氧基丁基等;为环烷基取代的烷基有环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环己基丁基、环己基戊基、环己基己基等。低级烷氧基取代的苯基就是当苯基中的邻、对、间位上的氢原子被前述低级烷氧基取代后的基，特别以邻位或对位的甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基、异丙氧基苯基为好。作为卤原子，氟原子、氯原子、溴原子特别为好。因而，卤代的低级烷基，是前述低级烷基的1至3个任意氢原子被上述卤原子取代后的基，如以氯原子为例的话是氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2-氯-2-甲基乙基、1-氯丁基、2-氯丁基、3-氯丁基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基等。所谓羟基低级烷基指前述的低级烷基的任意的氢原子被羟基取代后生成的基，具体地说有羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-2-甲基丙基、1-羟基戊基、2-羟基戊基、3-羟基戊基、4-羟基戊基、5-羟基戊基、4-羟基己基、5-羟基-4-甲基戊基等碳数1至6个的直链或带支链的羟基烷基。作为氰基取代的低级烷基，具体的有甲氰基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、2-氰基-1-甲基乙基、1-氰基丁基、2-氰基丁基、3-氰基丁基、4-氰基丁基、1-氰基-1-甲基丙基、2-氰基-1-甲基丙基、3-氰基-1-甲基丙基、1-氰基-2-甲基丙基、2-氰基-2-甲基丙基、3-氰基-2-甲基丙基、1-氰甲基丙基、1-氰基戊基、2-氰基戊基、3-氰基戊基、4氰基戊基、5-氰基戊基、1-氰基-3-甲基丁基、2-氰基-3-甲基丁基、1-氰甲基丁基、1-氰基己基、2-氰基己基、3-氰基己基、4-氰基己基、5-氰基己基、6-氰基己基等。另外，单或两低级烷基氨基，指氨基中的一个或二个氢原子被前述低级烷基取代后所得的基。具体的有甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、丁氨基、异丁基氨基、戊氨基、异戊基氨基、己氨基等被碳数1至6个的直链或带支链的烷基取代后生成的单烷基氨基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基等被碳数1至6个的直链或带支链的烷基取代后生成的对称的两烷基氨基，甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、丁基甲基氨基、丁基乙基氨基、丁基丙基氨基等被碳数1至6个的直链或带支链的烷基中两个不相同的烷基取代后生成的不对称的两烷基氨基。单或两个低级烷基氨基取代的低级烷基指前述低级烷基的任意的氢原子被上述的单个或两个低级烷基氨基取代后生成的基。如以两乙基氨基作为一个具体的基为例，则如两乙基氨基甲基、2-(N，N-两乙基氨基)乙基、3-(N，N-两乙基氨基)丙基、4-(N，N-两乙基氨基)丁基、5-(N，N-两乙基氨基)戊基、6-(N，N-两乙基氨基)己基，但这些并不特别限于两乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下一般式（Ⅰａ）所示的咪唑吡啶衍生物或其制药学上所容许的盐的制备方法，＊＊＊（Ⅰａ）（式中，Ｒ↑［１］为具有４到６个碳原子的链烯基或者可由环烷基作为取代基取代的具有１到１０个碳原子的烷基；Ｒ↑［２］为羟基、低级烷氧羰基、 可由羟基、低级烷氧基或者低级烷氧羰基作为取代基取代的低级烷基，可由低级烷氧基作为取代基取代的苯基或者可由低级酰氧基作为取代基取代的低级酰氧基烷基；Ｒ↑［３］↓［ａ］为氢原子、低级烷基、氰代低级烷基或者低级烷氧羰基，）基特征在于所说的制备 方法包括由以下一般式（Ⅱ）所示的氨基取代吡啶基醚类，＊＊＊（Ⅱ）（式中，Ｒ↑［１］同上所述，）与由下式（Ⅲ）所示的化合物，＊＊＊（Ⅲ）（式中，Ｒ↑［２］↓［ａ］为卤素原子、低级烷羰基、可由低级烷氧羰基作为取代基取代的低级 烷基或者可由低级烷氧基作为取代基取代的苯基；Ｒ↑［３］↓［ａ］同上所述；Ｘ为卤素原子或者有机磺酸残基，）进行反应。

【技术特征摘要】
JP 1986-10-7 239863/1981.一种由以下一般式(Ⅰa)所示的咪唑吡啶衍生物或其制药学上所容许的盐的制备方法，(式中，R1为具有4到6个碳原子的链烯基或者可由环烷基作为取代基取代的具有1到10个碳原子的烷基；R2为羟基、低级烷氧羰基、可由羟基、低级烷氧基或者低级烷氧羰基作为取代基取代的低级烷基，可由低级烷氧基作为取代基取代的苯基或者可由低级酰氧基作为取代基取代的低级酰氧基烷基；R3a为氢原子、低级烷基、氰代低级烷基或者低级烷氧羰基，)基特征在于所说的制备方法包括由以下一般式(Ⅱ)所示的氨基取代吡啶基醚类，(式中，R1同上所述，)与由下式(Ⅲ)所示的化合物，(式中，R2a为卤素原子、低级烷羰基、可由低级烷氧羰基作为取代基取代的低级烷基或者可由低级烷氧基作为取代基取代的苯基；R3a同上所述；X为卤素原子或者有机磺酸残基，)进行反应。2.一种由以下一般式(Ⅰb)或者(Ⅰ′b)所示的咪唑吡啶衍生物或其制药学上所容许的盐的制备方法，(式中，R1为具有4到6个碳原子的链烯基或者可由环烷基作为取代基取代的具有1到10个碳原子的烷基;R2b为低级烷基;R3b为羟代低级烷基、氰代低级烷基或者氨基，)其特征在于所说的制备方法包括由以下一般式(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示的化合物，(式中，R1和R2b同上所述;R4b为通过还原反应能分别转变成羟代低级烷基或者氨基的基，)进行还原。3.一种由以下一般式(Ⅰd)所示的咪唑吡啶衍生物或其制药学上所容许的盐的制备方法，(式中，R1为具有4到6个碳原子的链烯基或者可由环烷基作为取代基取代的具有1到10个碳原子的烷基;R2c为低级烷基或者可由低级烷氧基作为取代基取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳泽勋，太田光昭，小出德雄，四釜久隆，宫田桂司，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]