二氢吡啶抗变应性剂和抗炎性剂制造技术

式（Ｉ）的化合物及其药物学上可接受的盐，它们的医药上可接受的盐是ＰＡＦ的拮抗剂，可有效地用于治疗变应性病、炎性病和分泌过多病。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及二氢吡啶，特别是涉及有效地用于治疗人和动物的变应性病和炎性病的某些4-芳基-5-氨基甲酰基-1，4-二氢吡啶。以前，曾介绍了许多作为抗局部缺血剂和抗高血压剂的1，4-二氢吡啶，这些化合物能抑制钙进入细胞，因此是治疗或预防各种各样心病的有效药物或作为抗高血压剂(见EP-A-100189)。但是，本专利技术化合物是对血小板活化因子有效的并具有选择性的拮抗剂，因此，它们在完全不同的领域中均具有临床用途，也就是说，可分别治疗如气喘，关节炎等变应性病和炎性病。血小板活化因子(PAF)，即1-氧-烷基-2-乙酰基-锡-甘油基-3-磷酸胆碱为一种醚磷脂，其结构已于1979年首次阐明。它可由血小板和肾产生，它可从许多前驱炎性细胞释放而产生并能与许多前驱炎性细胞互相作用。PAF除具有效的血小板聚集活性外，还具有范围广泛的生物活性，其生物活性既可由PAF直接引起，亦可经如凝血噁烷A2或白三烯之类的其它强效介质的释放而引起。例如，PAF在体外能刺激中性白细胞的运动和集合并能刺激从中性白细胞中释放损伤组织的酶和氧基。这些生物活性会影响PAF在体内的作用，使PAF在体内的作用与它在炎性反应和变应性反应中所起的显著作用相一致。PAF在真皮内的试验已表明能诱发伴随疼痛、炎性细胞的聚集和血管渗透性增大的炎性反应。这种由PAF诱发的炎性反应与暴露于变应原后的变应性皮肤反应相类似。同样，由气喘变应原而引起的急性支气管缩小和慢性炎性反应亦可通过气管内PAF给药来模仿。因此，PAF的拮抗剂既能抵抗PAF的作用，并从而也能防止PAF释放介质，在治疗各种各样变应性、炎性及分泌过多病，例如气喘、关节炎、鼻炎、支气管炎以及荨麻疹等就都具有临床用途。PAF除具有上述作用外，还与一些别的内科病有关。因此，在以系统低血压、肺高血压及肺血管渗透性增大为特征的循环休克中，这些症状就可用PAF的浸剂来模仿。这种模仿以及显示由内毒素浸剂增加循环中PAF含量的证据，均证明PAF在某些形式的休克中是一种起因介质。用PAF静脉浸剂以20-200微微摩尔/千克·分的剂量注射到大鼠的静脉内，结果导致大鼠胃粘膜形成大面积出血糜烂，因此PAF是至今所介绍的效力最强的胃溃疡的模仿药物，其内原性释放能引发或影响某些形式的胃溃疡。牛皮癣是一种以皮肤损害为特征的炎性的、增生的疾病。PAF是前驱炎性细胞模仿药物并已从牛皮癣的病患者受损害的皮肤鳞屑中分离出来，这表明PAF在牛皮癣疾病中起到一定的作用。最后，新增的例证还表明PAF在心血管疾病中具有潜在的病理生理学作用，因此，近年来对心绞痛病人进行的许多研究证明在前房起博时，有PAF释放出来，和对猪进行的许多研究，用PAF进行冠内注射可诱发延长性的冠流量的减少，而在豚鼠心脏中，它能诱发局部性血流分路和局部缺血。因此本专利技术化合物对治疗上述各种疾病都是有价值的药物。本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐。 式中R是苯基或选自硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、羟基、三氟甲基和氰基的一个或多个取代基所取代的苯基;R1和R2各自为氢或C1-C6烷基、或R1、R2与其相连的氮原子连结组成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4链烷醇基)哌嗪基;或R2是氢或C1-C4烷基而R1是CN、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或选自C3-C7环烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代的C1-C4烷基;R3是OH、C1-C6烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)，或NR4R5其中R4和R5各自为H或C1-C6烷基、或R4、R5与其相连的氮原子连结组成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基、或N-(C1-C4烷基)哌嗪基;Y是2至8个碳原子的链烯基，该链烯基可以是至少具有2个碳原子的直链或支链，在链中，X与氧原子连结;X是任意被选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和CN的一个或多个取代基所取代的苯并咪唑-1-基或苯并咪唑-2-基。在本文所给的定义中，“卤素”一词意指氟代、氯代、溴代或碘代。3个或3个以上碳原子的烷基和烷氧基可以是直链的或支链的。用于连接R、R1和R3的芳基意指苯基或选自卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨磺酰和CN的一个或多个取代基所取代的苯基。用于连接R1的杂芳基意指5元或6元芳族杂环基，该芳族杂环基可含有1个或多个O，S或N原子作为杂原子，可任意与苯环稠合，可任意被选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的一个或多个取代基的杂环或稠合的苯环所取代。可适用的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噁唑基，上述各基可任意与苯稠合或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素所取代。作为杂芳基的R1的特例包括吡啶-2-基、4-和6-甲基吡啶-2-基、噻唑-2-基、4-和5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻二唑-2-基、5-甲基噁二唑-3-基、5-甲基异噁唑-3-基、苯并噻唑-2-基和5-乙氧基苯并噻唑-2-基。在本专利技术的较佳实施例中，R是2-氯苯基，R3是乙氧基或异丙氧基，当Y是-(CH2)2-时，X是2-甲基苯并咪唑-1-基，或当Y是-(CH2)3-时，X是1-甲基苯并咪唑-2-基。最优选的R2是H，而R′是叔一丁基、吡啶-2-基、噻唑-2-基、3-甲基噁唑-5-基或5-甲基噻二唑-2-基。本专利技术特别优选的化合物分别为5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-(2-氯苯基)-3-乙氧基-羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-1，4-二氢吡啶、4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-5-[N-(吡啶-2-基)氨基甲酰基]-1，4-二氢吡啶、4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-5-[N-(噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1，4-二氢吡啶、5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-1，4-二氢吡啶、4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-5-[N-(吡啶-2-基)氨基甲酰基]-1，4-二氢吡啶和5-[N-叔丁基氨基甲酰基)-4-(2-氯苯基)-3-异丙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-1，4-二氢吡啶。式(Ⅰ)的化合物至少含有一个不对称中心且以一对或多对对映体的形式存在，这几对对映体或各种同分异构体可用物理方法如分级结晶或母体化合物或其适用的盐或其衍生物的色谱分析来分离。本专利技术包括已分离的或尚未分离的全部对映体。式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的酸加成盐是由那些形成无毒的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐的酸形成的。按照下列反应示意图，可用汉栖合成法制备式(Ⅰ)化合物 其中R、R1、R2、R3、Y和X如前所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物及其药物学上可接受的盐的方法＊＊＊－－－（Ⅰ）式中Ｒ是苯基或选自硝基、卤基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基）、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［４］烷基磺酰基、羟基、三氟甲基和氰基的一个或多个取代基所取代的苯基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］与其相连的氮原子连结组成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）哌嗪基或Ｎ－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烷醇基）哌嗪基；或Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基而Ｒ↑［１］是ＣＮ、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、芳基、杂芳基或选自Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［３］是ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基）或ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］其中，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］与其相连的氮原子连结组成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基或Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）哌嗪基；Ｙ是２至８个碳原子的链烯基，该链烯基可以是至少具有２个碳原子的直链或支链，在链中，Ｘ与氧原子连结；Ｘ是任意被选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、卤素、ＣＦ↓［３］和ＣＮ的一个或多个取代基所取代的苯并咪唑－１－基或苯并咪唑－２－基；该方法包括使下式的化合物进行反应，并可任意组成该反应产物的药物学上可接受的盐，＊＊＊＋ＲＣ ＨＯ＋＊＊＊其中Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｙ和Ｘ如前所定义。...

【技术特征摘要】
GB 1986-11-7 8626698;GB 1987-4-25 87098421.一种制备式(Ⅰ)化合物及其药物学上可接受的盐的方法式中R是苯基或选自硝基、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、羟基、三氟甲基和氰基的一个或多个取代基所取代的苯基；R1和R2各自为氢或C1-C6烷基或R1、R2与其相连的氮原子连结组成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4链烷醇基)哌嗪基；或R2是氢或C1-C4烷基而R1是CN、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或选自C3-C7环烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代的C1-C4烷基；R3是OH、C1-C6烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)或NR4R5其中，R4和R5各自为H或C1-C6烷基或R4、R5与其相连的氮原子连结组成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基或N-(C1-C4烷基)哌嗪基；Y是2至8个碳原子的链烯基，该链烯基可以是至少具有2个碳原子的直链或支链，在链中，X与氧原子连结；X是任意被选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和CN的一个或多个取代基所取代的苯并咪唑-1-基或苯并咪唑-2-基；该方法包括使下式的化合物进行反应，并可任意组成该反应产物的药物学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3、Y和X如前所定义。2.根据权利要求1的方法，其中R是2-氯苯基。3.根据权利要求1或2的方法，其中R3是乙氧基或异丙氧基。4.根据前述任何一项权利要求的方法，其中Y是-(CH2)2-，X是2-甲基苯并咪唑-1-基。5.根据权利要求1至3的其中一项权利要求的方法，其中Y是-(CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯尔温库珀，彼得爱德华克罗斯，迈克尔乔纳森弗雷，肯尼思理查森，
申请(专利权)人：菲泽有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]