【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种。更具体地说，本专利技术涉及一种由式 所代表的苯并呋喃(或苯并噻吩)的衍生物或其盐，其中R1是氢原子，一个低级烷基，一个环烷基，一个苯基-低级烷基或一个被取代的或未被取代的苯基，R2是氢原子，一个低级烷基，一个酰基或苯基，R3是氢原子，一个卤原子，硝基，一个低级烷氧基，氨基或一个酰胺基，R4是一个由式 所代表的基，A是一个低级亚烷基，以用羟基取代后的亚烷基为好，B是一个单键或一个低级亚烷基，R5和R6中的一个是氢原子或一个低级烷基而另一个是一个低级烷基或一个苯基-低级烷基，或者R5和R6与邻近的氮原子结合一起形成一个杂单环基，R7是一个低级烷基，X是氧原子或硫原子，Y是氧原子，亚氨基，一个低级烷基亚氨基或一个苯基-低级烷基亚氨基。频尿(即频繁排尿)是一种膀胱容量减小的症状并且引起人的日常生活的许多麻烦。因为排尿是由含尿的膀胱的反射收缩引起的，一种能抑止这种反射收缩的药品对于频尿的治疗是有用的。这样的药品的典型例子是黄酮哌酯[化学名称3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-8-羧酸2-哌啶子基乙基酯(The Journal of Clinical Pharmacology，Vol.10，65-68(1970))]。本专利技术的化合物Ⅰ及其盐对于含尿的膀胱的反射收缩具有有力的抑止功效。例如，当把2-苯基苯并呋喃-7-羧酸2-吡咯烷乙基酯静脉内投药于被麻醉的老鼠，该化合物对于含尿膀胱的反射收缩的抑制功效要比黄酮哌酯的功效强0.5倍以上本专利技术的的化合物的例子包括那些由式(Ⅰ)所代表的化合物，其中，R1是氢原子，...
【技术保护点】
一种由式＊＊＊（Ⅰ）所代表的苯并呋喃（或苯并噻吩）衍生物或其盐，其中Ｒ↑［１］是氢原子，一个低级烷基，一个环烷基，一个苯基－低级烷基或一个被取代的或未被取代的苯基，Ｒ↑［２］是氢原子、一个低级烷基，一个酰基或苯基，Ｒ↑［３］是氢原子 ，一个卤原子，硝基，一个低级烷氧基，氨基或一个酰胺基，Ｒ↑［４］是一个如式：＊＊＊或＊＊＊所示的基，Ａ是一个被羟基任意取代的低级亚烷基，Ｂ是单键或一个低级亚烷基，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中的一个是氢原子或一个低级烷基而另一个是一个低级 烷基或一个苯基－低级烷基，或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与邻近的氮原子结合一起形成一个杂单环基，Ｒ↑［７］是一个低级烷基，Ｘ是氧原子或硫原子，Ｙ是氧原子，亚氨基，一个低级烷基亚氨基或一个苯基－低级烷基亚氨基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1986-12-2 287511/86书中，术语“低级烷基”，“低级烷氧基”，“低级烷酰基”和“低级亚烷基”应当被解释为分别指一至六个碳原子的直链或带支链的烷基，一至六个碳原子的直链或带支链的烷氧基，二至七个碳原子的直链或带支链的烷酰基和一至六个碳原子的直链或带支链的亚烷基。实验(方法)用尿烷(1.0～1.2克/千克，皮下)使母鼠(体重200～300克;年龄10～14周)麻醉。把一根导管通过每只鼠的尿道插入其含尿膀胱并结扎其外部尿道口。该导管的一端通过一个T型管与一个充满盐水的注射器及一个压力变换器相连。盐水经导管被注射入该含尿膀胱，而测定膀胱内压力的变化。一种生理盐水溶液被注射入该含尿膀胱。当确证节律的收缩呈现后，把一种溶解于一种生理盐水溶液的试验化合物(剂量2～4毫克/千克)通过一根插入股静脉的导管投药给该鼠。测定这种节律的收缩的损失时间(即从收缩消失到恢复的一个时间阶段)，而该试验化合物对含尿膀胱的节律收缩的抑制功效可通过把所说的节律收缩损失时间与在投药黄酮哌酯盐酸盐(剂量与该试验化合物一样)的情况下的损失时间相比较而作出估计(结果)表1中列出的下列化合物显示出对含尿膀胱的收缩的抑制功效要比黄酮哌酯强0.5倍以上。表1 实施例1(1)把102克5-氯-2-羟基苯甲酸，166克六亚甲基四胺和600毫升三氟乙酸的一种混合物在100℃下加热过夜。把2.95升水和1.48升的10%盐酸加于该混合物并把所说的混合物在同样的温度下加热15分钟。冷却后，通过过滤收集生成的晶体得到96.6克5-氯-3-甲酰基-2-羟基苯甲酸。熔点218℃(2)把193克5-氯-3-甲酰基-2-羟基苯甲酸溶于2升的甲醇并用盐酸使该溶液饱和。把100毫升的亚硫酰氯加于该溶液，并将该溶液回流8小时。冷却后，通过过滤收集生成的结晶并干燥得到190克5-氯-3-甲酰基-2-羟基苯甲酸甲酯。熔点132～134℃(3)把3.0克5-氯-3-甲酰基-2-羟基苯甲酸甲酯，3.44克α-溴苯基乙酸甲酯，8.28克碳酸钾和50毫升的二甲基甲酰胺的一种混合物在70～80℃下加热15分钟，并在100℃下进一步加热10分钟。冷却后，向该混合物加水，并用10%的盐酸使该含水混合物酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤该萃取液，干燥，蒸发以除去溶剂。将剩余物溶于50毫升乙醇中，并把4.5克氢氧化钾加入该溶液。将该混合物回流1小时，然后蒸发以除去溶剂。加水于该剩余物，然后用10%盐酸使该含水混合物酸化，再用乙酸乙酯萃取。将该萃取液干燥并蒸发以除去溶剂。把150毫升二甲苯和30毫克对-甲苯磺酸加于该剩余物并将该混合物回流1小时。把该反应混合物蒸发以除去溶剂并把剩余物溶于乙酸乙酯中。把该溶液洗涤，干燥并蒸发以除去溶剂。该剩余物从异丙基醚中结晶得到2.32克5-氯-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸。熔点255～258℃(4)把1.46克5-氯-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸溶于15毫升乙二醇单甲基醚和15毫升甲醇的混合物中。把500毫克的10%钯-碳和1.6克甲酸铵加入该溶液并把该溶液在40℃下加热1.5小时。把该反应混合物过滤，滤液在减压条件下浓缩。把该剩余物溶于乙酸乙酯。依此用10%盐酸和水洗涤该溶液，干燥并蒸发之以除去溶剂以得到2-苯基苯并呋喃-7-羧酸。熔点212～214℃(5)把1.10克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸溶于25毫升四氢呋喃和25毫升苯的混合液中，经该溶液中加入1.27克乙二酰氢和2滴二甲基甲酰胺。把该混合物在室温下搅拌1小时。把该反应混合物蒸发以除去溶剂并把该剩余物溶于20毫升二氯甲烷。把该溶液在冰浴冷却下逐滴加到一个0.98克2-(二甲基氨基)乙醇和0.91克三乙胺在20毫升二氯甲烷中的混合物中去。在室温下搅拌该混合物30分钟。用水洗涤该反应混合物，干燥并蒸发之以除去溶剂。该剩余物从正己烷中重结晶得到1.29克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯。熔点56.5～58℃盐酸盐无色针状结晶熔点183～185℃(从甲醇-乙醚中重结晶)实施例2把1.5克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸，4.5毫升乙二酰氯，0.2毫升吡啶和20毫升氯仿的混合物在室温下搅拌2小时并在减压条件下蒸发以除去溶剂。把剩余物溶于20毫升二氯甲烷中并将该溶液在冰浴冷却下逐滴加入到0.8克2-吡咯烷基乙醇和1.27克三乙胺在20毫升二氯甲烷中的溶液中。在同一温度下搅拌该混合物1小时。用水洗涤该反应混合物，干燥并蒸发之以除去溶剂。用盐酸-乙醚处理该剩余物，并使之从异丙醇-异丙醚重结晶以得到1.96克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸2-吡咯烷基乙基酯盐酸盐，为无色针状结晶。熔点165～167℃实施例3-18用在例1-(5)或例2中所描述的同样的方法处理相应的起始化合物得下列表2中所示的化合物。表2实施例19(1)把2.5克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸溶于80毫升甲醇和16毫升四氢呋喃的混合物中，并把0.5克氧化铂加入该溶液。在大气压下对该混合物施行催化加氢。把反应混合物过滤并蒸发滤液以除去溶剂。用硅胶柱色层(分离)法(溶剂;氯仿∶甲醇＝20∶1)提纯该剩余物得到1.54克2-环己基-苯并呋喃-7-羧酸，是一种无色的油。质谱(m/e)244(M+)(2)用如在例1-(5)中所描述的同样方法处理1.22克2-环己基苯并呋喃-7-羧酸以得到1.12克2-环己基苯并呋喃-7-羧酸2-哌啶子基乙基酯草酸盐。产率50.2%熔点＞165℃(从异丙醇-乙醚中重结晶的)实施例20(1)用如例1-(1)至(3)中所描述的同样方法处理15克2-羟基-5-甲氧基苯甲酸得到10.8克5-甲氧基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸。产率45%。熔点 185～187℃(2)用如例1-(5)中所描述的同样的方法处理1.34克5-甲氧基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸和0.77克2-哌啶子基乙醇得到2.08克5-甲氧基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸2-哌啶子基乙酯盐酸盐。产率77.5%熔点200～202℃(从异丙醇中重结晶的)实施例21～24(1)-ⅰ)在室温下搅拌420毫克苯并呋喃-7-羧酸甲酯，5毫升10%氢氧化钠水溶液和5毫升甲醇的混合物1小时。蒸发该反应混合物以除去溶剂。把剩余物溶解于水中并用10%的盐酸使溶液酸化。经过滤收集所得的晶体并干燥之以得到32毫克的无色晶体的苯并呋喃-7-羧酸。熔点 159～161℃用如上所述的同样方法处理相应的甲酯化合物得下列化合物。ⅱ)2-甲基苯并呋喃-7-羧酸熔点 144～147℃(从乙醇水溶液中重结晶的)ⅲ)2-苯并呋喃-7-羧酸白色粉末红外ν液体石蜡最大(cm-1)1680ⅳ)5-硝基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸熔点297～298.5℃(分解)(从四氢呋喃-正己烷中重结晶)(2)用如例2中的描述的同样方法处理从(1)-ⅰ)，ⅱ)，ⅲ)或ⅳ)中所得的化合物和2-哌啶子基乙醇得到下列表3中所示的化合物。表3 实施例25(1)把一种重氮甲烷-乙醚溶液(从5.0克亚硝基甲基脲制得)加入6.0克2-(4-硝基苯基)苯并呋喃-7-羧酸在60毫升四氢呋喃的溶液中并在室温下搅拌该混合物一小时。蒸发该反应混合物以除去溶剂并使剩余物溶于乙酸乙酯。用水洗涤该溶液，干燥并蒸发之以除去溶剂。用乙酸乙酯洗涤该剩余物并干燥之得到3.82克2-(4-硝基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯，是一种浅棕色粉末。红外ν液体石蜡最大(cm-1)1720(2)把3.1克2-(4-硝基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯，11，7克氯化亚锡二水合物和100毫升乙酸乙酯的混合物在70℃下加热1小时。冷却后，用碳酸氢钠水溶液碱化该反应混合物并用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤该萃取液，干燥并蒸发之以除去溶剂得到2.6克2-(4-氨基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯，是黄色结晶。熔点158～161℃(3)在室温下搅拌2.6克2-(4-氨基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯，1.52毫升甲基碘，6.72克碳酸钾和25毫升二甲基甲酰胺的混合物1小时。把2.2毫升甲基碘加入该混合物并将该混合物搅拌2小时。把该反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取该含水混合物。用水洗涤该萃取液，干燥和蒸发之以除去溶剂。用硅胶柱色层(分离)法(溶剂;正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)提纯该剩余物得到2.0克2-(4-二甲基氨基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯，是一种橘红色针状结晶。熔点145～148℃(4)把920毫克2-(4-二甲基氨基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯溶于一种20毫升甲醇和20毫升四氢呋喃的混合物中。把10毫升1N氢氧化钠水溶液倒入该溶液并把该混合物在50℃下加热40分钟。冷却后，用10%盐酸中和该反应混合物并用乙酸乙酯萃取之。把该萃取液干燥并蒸发以除去溶剂得到870毫克2-(4-二甲基氨基苯基)苯并呋喃-7-羧酸，是一种黄色粉末。红外ν液体石蜡最大(cm-1)1690(5)用如例1-(5)中所描述的同样方法处理0.61克2-(4-二甲基氨基苯基)苯并呋喃-7-羧酸和0.56克2-哌啶子基乙醇得0.82克2-(4-二甲基氨基苯基)苯并呋喃-7-羧酸2-哌啶子基乙酯草酸盐，是一种黄色粉末。产率78.8%红外ν液体石蜡最大(cm-1)1710实施例26在冰浴冷却下把5.0克苯基·乙基(甲)酮肟在35毫升的二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入1.55克62.5%氢化钠在80毫升二甲基甲酰胺的溶液中并将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。把4.24克2-氯苄腈在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入该混合物并在室温下搅拌该混合物3小时。把该反应混合物倾倒入冰-水中并用乙酸乙酯萃取该含水混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤该萃取液，干燥并蒸发之以除去溶剂。用硅胶柱色层(分离)法(溶剂;正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)提纯该剩余物得到2.19克邻-(2-氰基苯基)苯基·乙基(甲)酮肟，一种油状物。红外ν液体石蜡最大(cm-1)2225(2)把227毫克邻-(2-氰基苯基)苯基·乙基(甲)酮肟和5毫升21%的盐酸-乙醇回流1小时并使该反应混合物蒸发以除去溶剂。把该剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤该溶液、干燥并蒸发之以除去溶剂。用硅胶柱色层(分离)法(溶剂;正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化此剩余物并使之从异丙醇中重结晶得到63毫克3-甲基-2-苯基苯并呋喃-7-腈，是一种无色针状结晶。熔点86～87℃(3)把364毫克3-甲基-2-苯基苯并呋喃-7-腈，3克30%氢氧化钠水溶液和8毫升乙二醇的混合物回流2小时。冷却后，把该反应混合物倒入水中，用10%盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，干燥并蒸发之以除去溶剂。使该剩余物从四氢呋喃-正己烷中重结晶得到257毫克3-甲基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸，是无色棱柱状晶体。熔点219.5～222.5℃(4)用如例2中所描述的同样方法处理0.37克3-甲基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸和0.23克2-哌啶子基乙醇得0.43克3-甲基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸2-哌啶子基乙酯盐酸盐，是无色针状结晶。产率73.6%熔点190～191.5℃(从异丙醇中重结晶)实施例27把1.16克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸，1.0克2-(二异丙基氨基)乙基氯盐酸盐，0.66克氢氧化钾和20毫升异丙醇回流一小时。冷却后，把乙酸乙酯和水加入该反应混合物。收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤之并蒸发之以除去溶剂。用硅胶柱色层(分离)法(溶剂;氯仿∶甲醇＝20∶1)提纯该剩余物得到1.51克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸-2-(二异丙基氨基)乙酯，是无色油状物。盐酸盐无色针状结晶熔点199.5～201.5℃(从甲醇-乙醚中重结晶)实施例28把1.43克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸溶于10毫升四氢呋喃中并把1.08克羰基二咪唑加入该溶液。在室温下搅拌该混合物2小时并往里加入0.76克2-(特-丁基氨基)乙醇在4毫升四氢呋喃中的溶液。把该混合物在室温下搅拌15小时，然后蒸发之以除去溶剂。把水加入该剩余物并用乙酸乙酯萃取该含水混合物。用水洗涤该萃取液，干燥并蒸发之以除去溶剂得到1.72克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸2-(特-丁基氨基)乙酯，是浅黄色油状物。甲磺酸盐无色针状结晶熔点249～250℃(从甲醇-乙醚中重结晶)实施例29～31用如例28中所描述的相同的方法处理相应的起始化合物得到下列示于表4中的化合物。表4 实施例32～33(1)-ⅰ)在4℃下把6.72克60%氢化钠悬浮在40毫升四氢呋喃中的悬浮液逐滴加入于24.17克2-溴苯酚溶在210毫升四氢呋喃中的溶液中并在同样的温度下搅拌该混合物15分钟。把30.66克苯甲酰溴溶在60毫升四氢呋喃中的溶液逐滴加入该混合物。在同样的温度下搅拌该混合物30分钟。再进一步回流2.5小时。蒸发该反应混合物以除去溶剂，并用水洗涤该剩余物。用乙酸乙酯萃取该含水混合物并洗涤萃取液，干燥再蒸发之以除去溶剂。用硅胶柱色层(分离)法提纯该剩余物再使之从一种乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶得到21.49(2-溴苯基)(苯甲酰基甲基)醚，是无色针状结晶。熔点111.5～113℃(2)-ⅰ)把21.49克(2-溴苯基)(苯甲酰基甲基)醚加入180毫升多磷酸并在123℃下搅拌该混合物2.5小时。冷却后，把该反应混合物倾倒入冰水中，再用乙酸乙酯萃取。先用水接着用碳酸氢钠水溶液洗涤该萃取液，干燥并蒸发之以除去溶剂。用硅胶柱色层(分离)法提纯该剩余物并使之从乙醇水溶液中重结晶得到10.04克7-溴-3-苯基苯并呋喃，是无色针状结晶。熔点69.5～71.5℃(3)-ⅰ)把2.4毫升甲基碘逐滴加到溶有3.9克镁的16毫升四氢呋喃的溶液中，把该混合物在室温下搅拌20分钟。把11.0克7-溴-3-苯基苯并呋喃在四氢呋喃中的溶液逐滴加到该混合物中，再回流该混合物四小时。冷却后，把该反应混合物倒入干冰中，用10%盐酸使之酸化，并用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤该提取液，干燥并蒸发之以除去溶剂。使剩余物从乙酸乙酯中重结晶得到6.31克3-苯基-苯并呋喃-7-羧酸，是浅黄色棱柱状晶体。熔点220～222℃用如步骤(1)-ⅰ)～(3)-ⅰ)中的描述的同样方法处理2-溴苯硫酚(代替2-溴苯酚)得到下列化合物。ⅱ)3-苯基苯并噻吩-7-羧酸浅黄色针状晶体熔点277～282℃(分解)(从乙醇中重结晶)(4)用如在实施例28中所描述的同样方法处理2-哌啶子基乙醇和在步骤(3)-ⅰ)或ⅱ)中所得的化合物得下列化合物。(32)3-苯基苯并呋喃-7-羧酸2-哌啶子基乙酯;产率60%无色针状晶体熔点201～202℃(从异丙醇中重结晶)(33)3-苯基苯并噻吩-7-羧酸2-哌啶子基乙酯;产率72%无色针状晶体熔点＞205℃(分解)(从异丙醇中重结晶)实施例34(1)把7.0克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸溶于70毫升甲醇，并在0℃下把6.4毫升亚硫酰(二)氯逐滴加入其中。把该混合物回流1小时再蒸发之以除去溶剂。把该剩余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发之以除去溶剂。将剩余物从正己烷中重结晶得到7.04克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸甲酯，是无色针状结晶。熔点45～47℃(2)把0.76克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸甲酯，0.46克2-哌啶子基乙醇，0.05克原钛酸四异丙酯和5毫升二甲苯的混合物回流4小时。把甲苯和10%氢氧化钠水溶液加到该反应混合物中，并过滤该混合物，用水洗涤滤液，干燥并蒸发之以除去溶剂。用硅胶柱色层(分离)法(溶剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1)提纯该剩余物得到1.01克2-苯基苯并呋喃-7-羧酸2-哌啶子基乙酯，是浅黄色油状物。红外ν液体石蜡最大(Cm-1)1710实施例35～37用如实施例34-(2)中所描述的同样方法处理相应的起始化合物得表5中所示的下列化合物。 实施例38在70～80℃下把1.5克5-硝基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸2-哌啶子基乙酯，4.29克氯化亚锡二水合物和100毫升乙酸乙酯的混合物加热二小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，再用乙酸乙酯萃取之。洗涤，干燥并蒸发该萃取液以除去溶剂。使该剩余物从异丙醇中重结晶得到99.5毫克5-氨基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸2-哌啶子基乙酯，是黄色针状结晶。熔点1265～128℃草酸氢盐浅黄色针状结晶熔点＞105℃(分解)(从四氢呋喃中重结晶)实施例39用如例38中所述的同样方法处理1.18克2-(4-硝基苯基)苯并呋喃-7-羧酸2-哌啶子基乙酯得到0.76克2-(4-氨基苯基)苯并呋喃-7-羧酸2-哌啶子基乙酯，是无色针状结晶。产率70%红外ν液体石蜡最大(Cm-1)3480，3380，1710盐酸盐浅黄色粉末熔点＞170℃(分解)(从甲醇-乙醚中重结晶)实施例40在冰浴冷却下，把147毫克乙酰氯溶于2毫升甲苯中的溶液逐滴加入到522毫克5-氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：饭岛郁夫，大正，贺，石，野坂邦雄，
申请(专利权)人：田道制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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