制备头孢菌素衍生物的方法技术

在７一位上有２－（２－氨基噻唑－４－基）－２－｛（ｌｓ）－羧基乙氧基亚氨基｝乙酰基侧链，在３－位上有１－乙基吡啶＿＿－４－基硫代甲基侧链的头孢菌素类化合物或其无毒盐是哺乳动物（包括人）的极好的抗菌剂。该头孢菌素衍生物的毒性低。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及以头孢菌素类化合物或其无毒盐为有效成分的哺乳动物用抗菌剂。在该化合物的7-位上有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2｛(1S)-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰基侧链，3-位上有1-乙基吡啶鎓-4-基硫代甲基侧链。以青霉素和头孢菌素为代表的β-内酰胺类抗菌剂已广泛地用于包括人在内的哺乳动物。从临床观察来看，目前的严重问题是由于经常使用β-内酰胺抗菌剂，所以出现了对β-内酰胺抗菌剂有耐药性的细菌。近年来，已研究出对这些耐药细菌有效的头孢菌素，在西德专利2，921，316号中揭示了在其7-位上有α-二甲基羧基甲氧基亚氨基氨基噻唑乙酸侧链并对铜绿假单胞菌有效的化合物。另一方面，在已公布未审查的日本专利申请192394/82中揭示了对耐药革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有更广泛和有效的头孢菌素类化合物。这些化合物的共同特点是在其3-位侧链上，吡啶或取代吡啶以季盐形式结合到侧链的3′一位上。包括上述先有技术在内有关提高头孢菌素类抗菌剂作用的研究方面存在的问题在于，当抗革兰氏阳性细菌的活性增强时，抗铜绿假单胞菌的活性就减弱，而当抗铜绿假单胞菌的活性增强时，抗革兰氏阳性细菌的活性就减弱。为了解决这一问题，本专利技术的专利技术人制备了具有下述结构的头孢菌素类化合物，即在该化合物的7-位侧链上有α-烷氧基亚氨基氨基噻唑乙酸，在其烷氧基上有不对称中心，在3-位上有1-烷基-吡啶鎓-4-基硫代甲基，该化合物对包括许多耐药细菌在内的细菌是有效的，并提交了一份专利申请，日本专利申请号为267984/85(日本公开专利的公布号为126189/87)。后来，本专利技术者对烷氧基亚氨基部分的立体化学和1-烷基-吡啶鎓-4-基硫代甲基的烷基部分对耐药细菌的作用进行了研究，进行了较详细的抗菌活性试验，并进行了较广泛的动物试验，提供了适用于包括人在内的哺乳动物的抗菌化合物，从而解决了上述问题。本专利技术涉及用于包括人在内的哺乳动物的抗菌组合物，有效成分为以式(Ⅰ)表示的头孢菌素衍生物或它的无毒盐 其中n为1.0～4.0。图1表明临床分离的肺炎杆菌敏感性分布结果，该结果是在试验实例2中用128株肺炎克雷伯氏菌得到的，其中O，口和 分别表示本专利技术的化合物，HR-810和CAZ。图2表明临床分离的变异体敏感性分布结果，该结果是在试验实例3中用75株普通变形菌得到的，其中O，口和 分别表示本专利技术的化合物，HR-810和CAZ。图3表明临床分离的铜绿假单胞菌敏感性分布结果，该结果是用100株铜绿假单胞菌得到的，其中O，口和 分别表示本专利技术的化合物，HR-810和CAZ。图4表明在试验实例7中经一定时间测定血浆浓度而得到的结果，其中-和…分别表示本专利技术的化合物和CAZ。图5表明在试验实例8中随着时间推移通过测定血清浓度而得到的结果，其中-和……分别表示本专利技术的化合物和CAZ。在此所用的无毒盐是指碱金属盐(如钠盐或钾盐);碱性氨基酸盐;或者酸加成盐(如盐酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，酸性氨基酸盐等)。根据本专利技术所述，具有各种特点的式(Ⅰ)化合物或其无毒盐作为抗菌剂均比类似化合物优越得多，与已知化合物的比较叙述如下。本专利技术的化合物Ⅰ作为有效成分(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1S)-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-(1-乙基吡啶鎓-4-基硫代甲基)-头孢-3-烯-4-羧酸单钠盐比较化合物CAZ(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-甲基羧基异丙氧基亚氨基)乙酰胺基〕-3-吡啶鎓-1-基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐(该化合物可以买到，商品名为Ceftazidime，该化合物在西德专利2，921，316号中已公开)比较化合物HR-810(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基〕-3-环戊烯吡啶鎓-1-基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐(该化合物在公布的未审查的日本专利申请192394/82号中已公开)试验实例1(体内抗菌活性)用日本化疗协会指定的培养基SDA(NISSUI)以106CFU/ml的细菌数测定各种细菌的最低生长抑制浓度(MIC)。结果见表1。表1.最低生长抑制浓度MIC(mcg/ml)试验细菌 本专利技术化 CAZ HR-810合物金黄色葡萄球菌 1.56 3.13 0.39Smisth(Ⅰ)表皮葡萄球菌ATCC 14990 3.13 3.13 0.39枯草芽孢杆菌ATCC 6633 3.13 3.13 0.10大肠杆菌W3630 RGN823 0.05 0.20 0.10大肠杆菌W3630RGN238 0.20 0.20 0.78大肠杆菌255 0.20 12.5 0.20大肠杆菌 0.10 0.39 0.05255/S-1大肠杆菌GN206 0.10 1.56 ＜0.025弗氏柠檬酸细菌GN346 6.25 25 0.78弗氏柠檬酸细菌GN346/16-10 6.25 25 0.78弗氏柠檬酸细菌GN346/16 0.39 0.78 0.05铜绿假单胞菌M-0148 0.78 1.56 12.5铜绿假单胞菌IAM-1007 0.78 0.78 12.5铜绿假单胞菌M1 Rms 139 0.78 0.78 3.13试验实例2～4方法用与试验实例1相似的方法，测定从患者中临床分离出的各种细菌的MIC，对于所有达到抑制浓度的菌株累积表达其百分率。试验实例2临床分离出的肺炎杆菌敏感性的分布状态。结果见图1。试验实例3临床分离出的变异体敏感性的分布状态。结果见图2。试验实例4临床分离出的铜绿假单胞菌敏感性的分布状态。结果见图3。试验实例5急性毒性试验将75mg各试验化合物溶于0.4ml生理盐水中。该溶液注射到一组ICR品系雄性小鼠(平均体重为25g，5周龄)的尾静脉中，一组有3只小鼠，观察14天。结果给与化合物I，CAZ，HR-810的各组小鼠均存活，该结果证实了这些化合物中任何一个的LD50等于或大于4g/Kg。试验实例6预防感染的效果将各试验细菌的培养液调整到如表所示的细菌浓度，然后补充以2.5%(W/V)的粘蛋白。将该溶液以0.5ml的剂量腹膜内注射到ICR品系雄性小鼠(平均体重为20g，4周龄)中造成试验感染。1小时后皮下注射各试验化合物(条件是在1小时和3小时后给与铜绿假单胞菌)。观察7天。用Miller和Taiter方法测定预防效果ED50值，结果见表2。表2试验细菌接种量化合物 MIC ED50(CFU/小鼠) (mcg/ml)(mg/小鼠)大肠杆菌 9.5×106本专利技术化合物 0.20 0.36GN206 CAZ 1.56 1.0铜绿假单胞菌 8.8×105本专利技术化合物 1.56 4.5GN10362 CAZ 1.56 8肺炎克雷伯氏菌6.5×104本专利技术化合物 0.05 0.33PCI 6本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于哺乳动物（包括人）的抗菌组合物，其有效成分是以下式表示的头孢菌素衍生物或它的无毒盐：＊＊＊其中ｎ为１．０～４．０。

【技术特征摘要】
JP 1986-12-18 302932/861.用于哺乳动物(包括人)的抗菌组合物，其有效成分是以下式表示的头孢菌素衍生物或它的无毒盐其中n为1.0～4.0。2.按照权利要求1所述的抗菌组合物，其中，有效成分为(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1S)-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-(1-乙基吡啶鎓-4-基硫代甲基)-头孢-3-烯-4-羧酸盐。3.按照权利要求1所述的抗菌组合物，其中，有效成分为(6R，7R)-7〔(Z)-2-(2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴原圣至，小此木恒夫，村井安，工藤利秋，吉田隆，西端健，近藤信一，
申请(专利权)人：明治制果株式会社，三桥进，
类型：发明
国别省市：JP[日本]