稠环三唑衍生物制造技术

通式Ｉ的新的稠环三唑衍生物（式中各符号见说明书）具有有效的镇静－安宁性质，尤其是具有解痉、能动力抑制、麻醉剂增效、育亨宾宁增效、局部麻醉作用，且其利血平下垂抑制作用微弱。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于新的稠合三唑衍生物、其制法以及含有这类衍生物的药物组合物。本专利技术的一个方面是提供通式Ⅰ的新的环状三唑并衍生物及其混合物和可供药用的盐 式中Q1为氢、吗啉代或通式-NR3R4的基团，其中R3、R4各代表氢或直链或支链、饱和或不饱和低级烷基、芳烷基或芳基，它们可以被一个或多个低级烷基和/或卤素任意取代;或者R3、R4一起与邻近氮原子(该氮原子与R3、R4相连)形成一个5-8员杂环;Q1或者是下式的基团 其中Alk、Alk'各代表低级亚烷基链，R5代表低级烷基或芳烷基;Q1或者是下式的基团-SR6其中R6代表未被取代或被一个或多个卤原子取代的低级烷基或芳烷基;Q2代表氢、低级烷基、芳烷基或下式的基团 其中B为低级亚烷基，F和G各代表低级烷基或芳烷基或与其邻近氮原子共同形成一个5-8员杂环;n为0或1;X、Y代表＝O或＝H2，条件是X和Y不相同;E、Z代表-CH2-、-NH-、-N-烷基-、-N-芳烷基-或 NCOR1(其中R1为低级烷基或芳烷基)或 (其中K为＝O或＝S;R2代表直链或支链烷基、芳烷基或未被取代或被一个或多个烷基和/或卤代烷基取代的芳基);附带条件是Z和E不相同，并且Z、E之一代表-CH2-。式Ⅰ化合物的存在形式可以是各种内消旋转、互变异构体和立体异构体。本专利技术包括式Ⅰ化合物的所有内消旋体、互变异构体、立体异构体及其混合物。式Ⅰ化合物低毒并具有有效的镇静-安宁作用，特别是具有有效的解痉、能动力抑制、育亨宾宁碱增效、局部麻醉和麻醉剂增效作用，而且其利血平下垂抑制作用微弱。式Ⅰ化合物药理性质的试验结果汇总于表1。 T.I.＝治疗指数试验化合物的LD50值为约1000mg/kg。所用试验方法如下Motility inhibition testJ.Borsy，E.Csányi，J.LázárJ.Arch.Int.Pharmacodyn.124，1-2(1960);Inhibition of tetracor spasmsR.Benzinger，D.HaneArch.Int Pharmacodyn.167，245-249(1967).育亨宾宁增效作用是按R.M.Quinton建立的方法测定的〔见Brit.J.Pharmacol.21，51-66(1963)〕;局部麻醉作用是按照A.P.Trusnt和D.D′Amato建立的方法试验的〔见Acta Chir.Scand.116，351(1958)〕。在环己烯巴比妥麻醉剂增效试验中，平均麻醉时间延长至至少是对照组的2.5倍的那些动物被视为有阳性反应。由据此换算出的数据计算ED50值。本专利技术另一方面提供了一种制备通式Ⅰ的化合物(其中Q1、Q2、X、Y、Z、E和n同上)及其混合物和可供药用的盐的方法。该方法包括a)使通式Ⅱ的化合物 (其中Q1与前面定义相同)与通式Ⅲ的化合物 (其中Z、E、Y和n与前面的定义相同，R代表低级烷基)反应，以制备Q2代表氢而其它符号与前面的规定相同的通式Ⅰ化合物;或b)使Z或E代表-NH-的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅵ的化合物(其中R2和K的定义同上)反应，以制备Z或E代表基团 而其它符号的定义同上的通式Ⅰ的化合物;或c)使Z或E代表-NH-的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅴ的化合物(其中R1的定义同上，Hal代表卤素)反应，以制备Z或E代表基团而其它符号的定义同上的通式Ⅰ的化合物;或d)使Q2为氢的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅳ的化合物(其中Q2′的定义与Q2相同，但不是氢，Hal为卤素)反应，以制备Q2不是氢的通式Ⅰ的化合物;并且如果需要的话，将通式Ⅰ的化合物转化成其可供药用的盐。根据方法a)，通过使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应可制得Q2为氢的通式Ⅰ的化合物。该反应宜在极性溶剂中(以正丁醇或乙酸为宜)通过加热通式Ⅱ和Ⅲ的起始原料混合物的方式进行。反应在溶剂的沸腾温度下进行为好。反应时间取决于温度，通常为1至20小时，3至8小时为好。可用公知的手段(如结晶或沉淀)把由此得到的通式Ⅰ的化合物从反应混合物中分离出来。一些化合物自反应混合物中沉淀出来，并可用过滤法分离。若产物在将其加热至沸点之后不自反应混合物中沉淀出来，可用下述方法分离加入过量的氢氧化铵，用过滤法分离出结晶产物，再将该产物溶于质子惰性溶剂(宜为二甲基甲酰胺)，并通过加入与第一种溶剂极性不同且与其相混溶的一种溶剂(宜为乙腈)使所述产物沉淀出来。根据方法b)，通过使Z或E为-NH-的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅵ的化合物反应可制得Z或E为 的通式Ⅰ的化合物。反应在质子惰性溶剂(宜为二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺或其混合物)中完成。该反应宜在温度在30℃至150℃的范围内的条件下进行，尤以在大约140℃的条件下进行为好。反应时间在6至20小时之间。可用公知的手段分离出产物(如用沉淀法)。根据方法c)，可通过使Z或E为-NH-的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅴ的化合物在酸结合剂存在的条件下反应制得Z或E为通式为 的基团的通式Ⅰ的化合物。反应可在一种质子惰性溶剂(宜为二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺或其混合物)中进行。较好是可使用三乙胺作为酸结合剂。该反应可在温度在25℃至65℃的范围之内的条件下完成，尤以在40至50℃的条件下完成为好。反应时间可在2至7小时的范围内变化，以在3至5小时内为好。可用公知的手段(如沉淀法)分离出产物。根据方法d)，通过使Q2为氢的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅳ的化合物反应可制备出Q2不是氢的通式Ⅰ的化合物。该反应宜在质子惰性溶剂(宜为二甲基甲酰胺、二甲苯或其混合物)中进行。可以通过用碱金属氢化物(宜用氢化钠)处理的方法先把Q2为氢的通式Ⅰ的化合物转变成其碱金属盐(以钠盐为好)。向由此得到的该碱金属盐中加入通式Ⅳ的化合物或其与质子惰性溶剂(宜用二甲苯)形成的溶液。反应在温度为0℃至90℃(尤以约40℃为宜)的条件下完成。反应时间可在约半小时至20小时的范围内变化，以大约8小时为宜。可用公知的手段(如萃取)将所得到的Q2不是氢(即Q2与引入的Q2′相同)的通式Ⅰ的化合物分离出来。可用本身公知的手段把由此获得的通式Ⅰ的化合物转化成可供药用的盐。通式Ⅱ的起始原料是公知的化合物，或者可以用本身已知的简单的方法制备出来〔例如可参见《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.19，1157(1982)和22，385(1985))〕。通式Ⅲ的起始原料也是公知的化合物，或者可以用本身已知的简单的方法制备出来〔例如可参见《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.55，1233(1933)〕;《有机化学杂志》(J.Org.Chem.6，507(1969));《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.65，2458(1943))〕。通式Ⅳ的起始原料是公知的卤代烷烃或二烷氨基烷基卤。通式Ⅴ的起始原料为公知的酰卤。通式Ⅵ的起始原料为公知的异氰酸酯或异硫氰酸酯。本专利技术还有一个方面是提供一种药物组合物。该组合物至少含有一种通式Ⅰ的化合物或其可供药用的盐作为有效成份，还含有与之相混合的适宜的惰性固体载体或液态载体。本专利技术的药物组合物可以用制药工业中已知的制备工艺来制备。该药物组合物中可含有常用的药用载体(例如淀粉、碳酸镁、硬酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的稠环三唑衍生物及其混合物和可供药用的盐：＊＊＊（Ⅰ）式中Ｑ↑〔１〕为氢、吗啉代或通式－ＮＲ↓〔３〕Ｒ↓〔４〕的基团，其中：Ｒ↓〔３〕、Ｒ↓〔４〕各代表氢或直链或支链、饱和或不饱和低级烷基、芳烷基或芳基，它们可以被一个 或多个低级烷基和／或卤素任意取代，或者Ｒ↓〔３〕、Ｒ↓〔４〕一起与邻近氮原子（该氮原子与Ｒ↓〔３〕、Ｒ↓〔４〕相连）形成一个５－８员杂环，Ｑ↓〔１〕或者是下式的基团：＊＊＊其中Ａｌｋ、Ａｌｋ′各代表低级亚烷基链，Ｒ↓〔５〕代表低级烷 基或芳烷基；Ｑ↓〔１〕或者是下式的基团：－ＳＲ↓〔６〕其中Ｒ↓〔６〕代表未被取代或被一个或多个卤原子取代的低级烷基或芳烷基，Ｑ↓〔２〕代表氢、低级烷基、芳烷基或下式的基团：＊＊＊其中Ｂ为低级亚烷基，Ｆ和Ｇ各代表低级烷基或芳烷 基或与其邻近氮原子共同形成一个５－８员杂环，ｎ为０或１，Ｘ、Ｙ代表＝０或＝Ｈ↓〔２〕，条件是Ｘ和Ｙ不相同，Ｅ、Ｚ代表－ＣＨ↓〔２〕－、－ＮＨ－、－Ｎ－烷基－、－Ｎ－芳烷基－或＞ＮＣＯＲ↓〔１〕（其中Ｒ↓〔１〕为低级烷基或芳烷基） 或＞＊＊＊（其中Ｋ为＝Ｏ或＝Ｓ；Ｒ↓〔２〕代表直链或支链烷基、芳烷基或未被取代或被一个或多个烷基和／或卤代烷基取代的芳基），附带条件是Ｚ和Ｅ不相同，并且Ｚ、Ｅ之一代表－ＣＨ↓〔２〕－。...

【技术特征摘要】
HU 1986-11-5 4602/861.通式Ⅰ的稠环三唑衍生物及其混合物和可供药用的盐式中Q1为氢、吗啉代或通式-NR3R4的基团，其中R3、R4各代表氢或直链或支链、饱和或不饱和低级烷基、芳烷基或芳基，它们可以被一个或多个低级烷基和/或卤素任意取代，或者R3、R4一起与邻近氮原子(该氮原子与R3、R4相连)形成一个5-8员杂环，Q1或者是下式的基团其中Alk、Alk′各代表低级亚烷基链，R5代表低级烷基或芳烷基；Q1或者是下式的基团-SR6其中R6代表未被取代或被一个或多个卤原子取代的低级烷基或芳烷基，Q2代表氢、低级烷基、芳烷基或下式的基团其中B为低级亚烷基，F和G各代表低级烷基或芳烷基或与其邻近氮原子共同形成一个5-8员杂环，n为0或1，X、Y代表=0或=H2，条件是X和Y不相同，E、Z代表-CH2-、-NH-、-N-烷基-、-N-芳烷基-或(其中R1为低级烷基或芳烷基)或(其中K为=O或=S；R2代表直链或支链烷基、芳烷基或未被取代或被一个或多个烷基和/或卤代烷基取代的芳基)，附带条件是Z和E不相同，并且Z、E之一代表-CH2-。2.制备通式Ⅰ的化合物及其混合物和可供药用的盐的方法，式中Q1为氢、吗啉代或通式-NR3R4的基团，其中R3、R4各代表氢或直链或反链、饱和或不饱和低级烷基、芳烷基或芳基，它们可以被一个或多个低级烷基和/或卤素任意取代，或者R3、R4一起与邻近氮原子(该氮原子与R3、R4相连)形成一个5-8员杂环，Q1或者是下式的基团其中Alk、Alk′各代表低级亚烷基链，R5代表低级烷基或芳烷基;Q1或者是下式的基团-SR6其中R6代表未被取代或被一个或多个卤原子取代的低级烷基或芳烷基，Q2代表氢、低级烷基、芳烷基或下式的基团其中B为低级亚烷基，F和G各...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫里特，恩德里里沃，克拉拉里特尼埃塞斯，马顿弗克特，弗里吉斯格根伊，鲁萨彼托茨，伊斯特万加克萨伊，伊斯特万吉尔特安，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]